2012 asco 晚期结直肠癌安维汀治疗新进展课件

既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用 贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者： 一项随机、III期、组间研究 TML (ML18147) D Arnold1, T Andre2, J Bennouna3, J Sastre4, P sterlund5, R Greil6 E Van Cutsem7, R von Moos8, I Reyes-Rivera9, B Bendahmane10, S Kubicka11 on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, UNICANCER GI, TTD, BGDO, GEMCAD and AGMT groups 1Hamburg, Germany; 2Paris, France; 3Nantes, France; 4Madrid, Spain 5Helsinki, Finland; 6Salzburg, Austria; 7Leuven, Belgium; 8Chur, Switzerland 9South San Francisco, USA; 10Basel, Switzerland; 11Reutlingen, Germany 背景 l贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗是转移性结直肠癌一线 和二线治疗(既往未接受贝伐珠单抗患者) 的标准方案 lVEGF是血管生成的早期和持续启动因素1，在临床前研究中，持 续的VEGF抑制可达到并维持肿瘤退缩2,3 l在转移性结直肠癌患者的非随机观察性研究(BRiTE, ARIES)中， 首次进展后使用贝伐珠单抗联合化疗进行持续的抗血管生成治疗 较不持续贝伐珠单抗治疗延长生存期4,5 4. Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:532634 5. Cohn et al. J Clin Oncol 2010;28(15s):Abstr 3596 1. Ferrara et al. Nature Med 2003;9:66976 2. Klement et al. J Clin Invest 2000;105:R1524 3. Klement et al. Clin Cancer Res 2002;8:221232 目标与目的 l首次PD后继续贝伐珠单抗治疗的疗效与安全性还没有得到随机临床 研究的评估 lTML (ML18147)是第一项评估贝伐珠单抗联合标准一线化疗进展后 继续使用贝伐珠单抗联合标准二线化疗治疗转移性结直肠癌患者的 随机、III期研究 ML18147 研究设计 (III期) BEV + 标准一线化疗 (以奥沙利铂为基础 或以伊立替康为基础) (n=820) 随机 1:1 标准二线化疗 (以奥沙利铂为 基础或以伊立替康为基础)直 至PD 贝伐珠单抗 (2.5 mg/kg/w) + 标准二线化疗 (以奥沙利铂） 或以伊立替康为基础)直至PD PD 化疗更换 奥沙利铂 伊立替康 伊立替康 奥沙利铂 研究在欧洲与沙特的220个中心开展 主要终点 自随机起的总生存 (OS) 次要终点 无进展生存期 (PFS) 最佳ORR 安全性 分层因素一线化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础) 一线PFS (9个月, 9个月) 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天) 自基线的ECOG PS (0/1, 2) 主要入组条件 入组 l年龄18岁，组织学确认为转移性结直肠癌 l东部肿瘤协作组 (ECOG) PS 02 l自PD至研究开始的时间4周(由研究者评估，依据RECIST v1，有1个可测 量病灶，通过化疗或MRI记录) l既往接受贝伐珠单抗联合标准一线化疗，不适合接受原发转移灶切除 排除 l一线患者的一线PFS3个月 l接受小于连续3个月贝伐珠单抗一线治疗的患者 特征 化疗 (n=411) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409) 男性, %6365 年龄, 中位 (岁)6363 ECOG PS, % 0 1 2 43 52 5 44 51 5 一线PFS, % 9个月 9个月 56 44 54 46 一线化疗, % 以伊立替康为基础 以奥沙利铂为基础 58 42 59 41 人口学与基线特征：随机患者 患者于2006年2月至2010年6月间入组 人口学与基线特征：随机患者 (续) a患者人群指最初AIO研究入组的患者以及移交给罗氏后ML18147研究入组的人群 特征 化疗 (n=411) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409) 末次贝伐珠单抗给药至随机的持续时间, % 42天 42天 77 23 77 23 患者人群a, % AIO ML18147 32 68 32 68 仅肝转移, % 无 有 71 29 73 27 转移器官数, % 1 1 39 61 36 64 研究期间的二线化疗：随机患者 二线化疗方案, % 化疗 (n=407) 贝伐珠单抗+化疗 (n=407) 以伊立替康为基础的化疗4342 FOLFIRI1416 LV5FU2 + 伊立替康 (Douillard方案1)77 卡培他滨 / 伊立替康1212 其他方案107 以奥沙利铂为基础的化疗5758 FOLFOX4 / mFOLFOX41819 FOLFOX61316 FUFOX96 卡培他滨 / 奥沙利铂1114 其他方案64 1. Douillard et al. Lancet 2000;355:10417 OS: ITT人群 OS估计 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612182430364248 处危险患者 CT 410 293 162 5124 7 3 2 0 BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0 化疗 (n=410) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409) 9.8个月11.2个月 HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94) p=0.0062 (log-rank检验) 中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0) 后续抗癌治疗：接受安全性评估人群 后续治疗, % 化疗 (n=409) 贝伐珠单抗+化疗 (n=401) 接受1次后续抗癌治疗的患者67.768.6 后续抗癌治疗 贝伐珠单抗12.211.5 抗EGFR41.339.2 其他50.454.9 EGFR: 表皮生长因子受体 OS的亚组分析：ITT人群 类型亚组NHR (95% CI) 全组全组8190.81 (0.690.94) 患者人群aAIO2600.86 (0.671.11) ML181475590.78(0.640.94) 性别女2940.99(0.771.28) 男5250.73(0.600.88) 年龄9个月3690.73(0.580.92) 一线化疗以奥沙利铂为基础3430.79(0.621.00) 以伊立替康为基础4760.82(0.671.00) 自末次贝伐珠单抗时间42天6300.82(0.690.97) 42天1890.76(0.551.06) 仅肝转移无5920.81(0.670.97) 有2260.79(0.591.05) 转移器官数 13070.83(0.641.08) 15110.77(0.640.94) HR012 a患者人群指最初AIO研究先后入组的患者以及移交给罗氏后ML18147研究入组的人群。所有AIO注册的患者均被纳入主要分析 PFS：ITT人群 PFS 估计 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 06121824303642 处危险患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0 化疗 (n=410) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409) 4.1 个月5.7 个月 HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层 最佳总体疗效：可评估疾病人群 a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解 b本分析并非预先设定 c包括基线随访后“不可评估”或“无肿瘤评估” 结果 化疗 (n=406) 贝伐珠单抗+化疗 (n=404) 缓解者a, n (%)16 (3.9) 22 (5.4) p值 (未分层)0.3113 p值 (分层)0.4315 完全缓解, n (%)2 (0.001,HR=0.57），且多项研究结果一致 贝伐珠单抗较化疗单药显著延长患者PFSPFS 联合贝伐珠单抗的安全性与单用化疗无明显差异， 且均为即往已知的不良反应 联合贝伐珠单抗组和单用化疗组中，=3级的不良事件发生率分别为78.1% 和68.3% 联合贝伐珠单抗组中发生率较高的=3级的不良事件主要为：蛋白尿（1.7% vs 0.2%）、高血压(7.7% vs 1.6%)、消化道穿孔(2.2% vs 0.7%)。 结论 这项汇总分析显示，在mCRC总人群中联合贝伐珠单抗 疗效显著优于化疗单药，OS、PFS均有显著获益 任何化疗强度、不同化疗药物或不同KRAS突变状态，联 合贝伐珠单抗均显示疗效显著优于化疗单药，PFS有显著 获益 贝伐珠单抗安全性事件与以往所知一致，且发生率低 转移性结直肠癌患者一线贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗 后贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼维持治疗： 全球GERCOR DREAM III期研究的疗效与安全性结果 C. Tournigand, B. Samson, W. Scheithauer, G. Lledo, F. Viret, T. Andre, J.F. Rame, N. Tubiana-Mathieu, J. Dauba, O. Dupuis, Y. Rinaldi, M. Mabro, N. Aucoin, A. Khalil, J. Latreille, C. Louvet, D. Brusquant, F. Bonnetain, B. Chibaudel, A. de Gramont 在SW620 CRC移植瘤模型中， 贝伐珠单抗与厄洛替尼的抗肿瘤活性 (汇总数据) AK Larsen. Can西妥昔单抗r Biology and Therapeutics, INSERM U938, Paris 对照 贝伐珠单抗汇总 厄洛替尼汇总 贝伐珠单抗汇总 + 厄洛替尼 0 1000 2000 3000 4000 肿瘤体积 (mm3) 治疗 (天) 肿瘤体积 (mm3) 0 500 1000 1500 2000 2500 24691113161820232528 T/C 72 27 16 100 * * * 对照组 贝伐珠单抗 厄洛替尼 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 OPTIMOX3 DREAM方案 mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗a XELOX2 + 贝伐珠单抗b FOLFIRI + 贝伐珠单抗c a奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 612周期 b奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期), 卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 612周期 c 伊立替康 180 mg/m d1, 5-FU 2.4 mg/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期 贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d) 直至PD 随 机 未 PD n=222 n=224 2007年1月4日-2011年10月13日 诱导阶段 (N=700)维持阶段 (N=446) 贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) 直至PD 登 记 维持治疗阶段的PFS (主要研究终点，自随机起) 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 患者数224222 事件数177 (79%)150 (68%) 删失47 (21%)72 (32%) 中位 95% CI4.57 4.15.5 5.75 4.56.2 HR 95% CI0.73 0.590.91 p值0.0050 维持PFS (%) 0 20 40 60 80 100 时间 (月) 260481012 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 处危险： 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 224 222 172 176 110 116 67 73 40 53 26 37 15 28 总生存 (所有患者, 从随机起) 总生存 (%) 时间 (月) 48012 中位总生存期 25.4个月 95% CI 22.9628.19 (n=700) 处危险： 700660580469384231 162024 313 0 20 40 60 80 100 毒性 (1) 部分3/4级不良事件a, % 贝伐珠单抗 (n=219) 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 (n=218) 中性粒细胞减少00 贫血0.50.9 血小板减少00.5 发热性中性粒细胞减少00 恶心0.50 呕吐01.4 粘膜炎00.5 手足综合征0.50 静脉栓塞00 蛋白尿0.50.9 高血压2.72.8 aNCI-CTC version 3.0 贝伐珠单抗 (n=219) 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 (n=218) 级别, %12341234 腹泻11110292090 皮肤80002837191 毒性 (2) 贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后，在贝伐珠单抗的基础上 增加厄洛替尼维持治疗，显著延长维持治疗阶段的PFS 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐受性良好，但腹泻与皮肤毒 性的发生率有所增加 这些结果提示厄洛替尼可能对mCRC患者有活性，并为 VEGF和EGFR的双重抑制提供了临床基础 总生存与KRAS分析正在进行之中 结论 mCRC中竞争品的主要数据: 总览 爱必妥 COIN 和 OPUS的汇总分析 CRYSTAL/OPUS的汇总分析: 西妥昔在仅有肝转移及非仅有肝转移中 的疗效 AIO KRK-0104:研究 帕尼单抗：181研究 Aflibercept：VELOUR 研究 Regorafenib ：CORRECT 研究 其他： Linifanib（二线研究），Brivanib（CO.20），Perifosine (X-PECT ) COIN和OPUS 汇总汇总分析1 R COIN2 未经治疗的 mCRC患者 (n=1,630) 西妥昔单抗+ 持续使用 XELOX / FOLFOX (n=815) R 持续使用 XELOX / FOLFOX (n=815) OPUS3 未经治疗的 mCRC患者 (n=338) FOLFOX4 (n=168) 西妥昔单抗 + FOLFOX4 (n=169) l主要终终点: KRAS野生型人群中的OS l次要终终点包括: PFS, 反应应率、毒性 l主要终终点: ORR l次要终终点包括: OS、PFS、安全性 1. Taieb, et al. ASCO 2012 (Abstract 3574) 2. Maughan, et al. Lan西妥昔单抗t Oncol 2011 3. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 Taieb, et al. ASCO 2012 (Abstract 3574) COIN and OPUS 汇总分析: 疗效 COIN/OPUS 汇总分析 KRAS WT (n=423) CRYSTAL KRAS WT (n=666) OxMdG/FOLFOX4 西妥昔单抗FOLFIRI 西妥昔单抗 OS HR*0.900.80 95% CI0.731.110.670.95 PFS HR*0.690.70 95% CI0.520.920.560.87 ORR Odds ratio*1.872.07 95% CI1.073.281.522.83 *CT + 西妥昔单抗 vs CT alone COIN 和 OPUS 汇总分析： 作者结论 l一线KRAS野生型mCRC患者联合西妥昔与FOLFOX治疗 有PFS和ORR的改善，且安全性可控 l西妥昔+FOLFOX疗效和西妥昔 + FOLFIRI 疗效相当 (通过与CRYSTAL研究跨线比较) Taieb, et al. ASCO 2012 (Abstract 3574) 我们的应对 该研究未能显示西妥昔+FOLFOX治疗方案显著延长患者OS， 致使西妥昔是否能联合FOLFOX仍存在疑问 CRYSTAL 和 OPUS的汇总分析1,2 1. Kohne, et al. ASCO 2012 (Abstract 3562); 2. Folprecht, et al. ASCO 2012 (Abstract 3591) 3. Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 4. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 R CRYSTAL3 既往未治疗的 mCRC (n=1,198) 西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=599) R FOLFIRI (n=599) OPUS4 既往未治疗的 mCRC (n=338) FOLFOX4 (n=168) 西妥昔单抗 + FOLFOX4 (n=169) l主要研究终点: PFS l次要研究终点: OS, ORR 和安全性 l主要终点: ORR l次要终点包括: OS、PFS、安全性 CRYSTAL 和 OPUS的汇总汇总分析: 仅仅有肝转转移 vs 非仅仅有肝转转移的疗疗效 仅仅有肝转转移（LLD）非仅仅有肝转转移（Non-LLD） CT (n=95)* 西妥昔单单抗 + CT (n=93)* CT (n=352)* 西妥昔单单抗 + CT (n=305)* Median OS, months27.027.017.322.0 HR (95% CI)0.81 (0.561.16)0.76 (0.640.91) p value0.25040.0023 Median PFS, months9.211.97.49.4 HR (95% CI)0.53 (0.320.85)0.68 (0.550.84) p value0.00950.0004 ORR, %43.272.037.252.8 p value1 metastatic site, alkaline phosphatase 1, white blood 西妥昔单抗ll 1 metastatic site, alkaline phosphatase 300U/L ECOG PS 1, white blood 西妥昔单抗ll 109/L ECOG PS 1, white blood 西妥昔单抗ll 2 metastatic sites 作者结论：西妥昔单抗治疗在中、高风险组中OS获益似乎更明显， 而低风险组中则获益较少。 提示：患者越后线治疗，风险越高。西妥昔单抗用于mCRC患者三、 四线治疗相比于一、二线可以获益更多。 2012 ASCO Abstract 3591 l一线使用西妥昔+化疗改善KRAS野生型患者的疗效，仅肝转 移和非仅肝转移患者均获益1 l不同级别的风险组预示一线使用西妥昔+化疗患者均有OS和 PFS的获益2 我们的应对 仅肝转移患者OS没有获益，因此这类患者使用西妥昔疗效存有很大疑问 CRYSTAL 和 OPUS的汇总分析: 作者总结 1. Kohne, et al. ASCO 2012 (Abstract 3562); 2. Folprecht, et al. ASCO 2012 (Abstract 3591) 我们的应对 又一个“优化布局的证据”！越后线的患者，风险级别越高。西妥昔单抗 用于mCRC预后风险高的患者获益更多于预后风险低的患者。即爱必妥 更适合后线使用 AIO KRK-0104:研究设计 Modest, et al. ASCO 2012 (Abstract 3588) l目标： 评估早期肿瘤退缩（ETS）对于PFS和OS的影响 未经治疗的mCRC患者 (n=185)* XELIRI + 西妥昔单抗 XELOX + 西妥昔单抗 R *146 patients evaluable for tumour response and KRAS status; 121 patients available for ETS evaluation at 6 weeks 所有患者KRAS 野生型 ETS (n=63) No ETS (n=58) ETS (n=45) No ETS (n=31) Median OS, months28.717.031.615.8 HR (95% CI)0.63 (0.430.94)0.48 (0.290.82) p value0.0230.005 Median PFS, months8.65.18.94.7 HR (95% CI)0.50 (0.340.73)0.37 (0.230.60) p value0.0010.001 ORR, %84248219 Modest, et al. ASCO 2012 (Abstract 3588) AIO KRK-0104: 疗效 AIO KRK-0104: 作者结论 lKRAS野生型mCRC患者一线接受西妥昔单抗 +XELIRI/XELOX治疗后有ETS 与延长的OS、PFS相关 lETS也和西妥昔导致的皮肤毒性反应相关 lETS 和 皮肤毒性反应可能成为使用西妥昔治疗的患者治疗 获益的替代标志 我们的应对 ETS似乎是西妥昔治疗获益的预示标志， 但需要有一项大规模的、前瞻性的研究进一步证实 Modest, et al. ASCO 2012 (Abstract 3588) 爱必妥主要数据: 小结 COIN 和 OPUS的汇总分析 未能显示西妥昔+FOLFOX治疗方案显著延长OS（仅有PFS和ORR） CRYSTAL/OPUS的汇总分析 西妥昔在仅有肝转移患者亚组中OS无获益 预后中、高危患者亚组获益高于低危患者，提示后线使用 AIO KRK-0104研究 KRAS野生型患者一线接受西妥昔单抗+XELIRI/XELOX后，有ETS反 应的与延长的OS、PFS相关 ETS似乎可为西妥昔有效的预示指标，但需要大规模研究进一步证实 mCRC中竞争品的主要数据: 总览 爱必妥 COIN 和 OPUS的汇总分析 CRYSTAL/OPUS的汇总分析: 西妥昔在仅有肝转移及非仅有肝转移中 的疗效 AIO KRK-0104:研究 帕尼单抗：181研究 Aflibercept：VELOUR 研究 Regorafenib ：CORRECT 研究 其他： Linifanib（二线研究），Brivanib（CO.20），Perifosine (X-PECT ) 帕尼单抗 ：181研究最终疗效结果 KRAS 野生型KRAS 突变变 FOLFIRI (n=294) Panitumumab + FOLFIRI (n=303) FOLFIRI (n=248) Panitumumab + FOLFIRI (n=238) Median OS, months12.514.511.111.8 HR (95% CI)0.92 (0.781.10)0.93 (0.771.13) p value0.370.48 Median PFS, months4.96.75.45.3 HR (95% CI)0.82 (0.690.97)0.94 (0.781.14) p value0.020.56 n=286n=297n=248n=232 ORR, %9.836.014.413.4 p value0.00010.88 Sobrero, et al. ASCO 2012 (Abstract 3535) 帕尼单抗一线或二线使用，依旧没有OS统计学差异！ VELOUR: 研究设计 l主要研究终点: OS l次要研究终点：PFS, 反应率，安全性 l分层因素 ECOG PS 此前是否使用 Avastin 无法切除的mCRC患者且 一线使用以奥沙利铂为基 础的化疗失败 (n=1,226) Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614) R PD PD Van Cutsem, et al. WCGC 2011 Tabernero, et al. ECCO-ESMO 2011 (abstract LBA6) Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505) 可溶性血管内皮生长因子 受体融合蛋白 VELOUR: 全组人群研究结果 Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505) PFS 安慰剂/FOLFIRI Aflibercept (n=505) HR: 0.82 (95% CI: 0.71 0.94) p=0.0032 OS 0 36 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 OS estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 时间（月） 036912 15 18 21 24 27 30 PFS estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 时间（月） 安慰剂/FOLFIRI Aflibercept (n=505) HR: 0.76 (99.99% CI: 0.58 1.00) p=0.00007 12.113.54.76.9 VELOUR: 疗效 Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505) 此前使用安维汀此前未使用安维汀 安慰剂/ FOLFIRI (n=187) Aflibercept/ FOLFIRI (n=186) 安慰剂/ FOLFIRI (n=427) Aflibercept/ FOLFIRI (n=426) Median OS, 月 (95.34% CI) 11.7 (9.813.8) 12.5 (10.815.5) 0.8 12.4 (11.213.5) 13.9 (12.715.6) 1.5 Median PFS, 月 (99.99% CI) 3.9 (2.95.4) 6.7 (4.88.7) 2.8 5.4 (4.26.7) 6.9 (5.88.2) 1.5 ORR, %8.411.73.312.423.310.9 l是否“此前使用过安维汀”和“不同治疗组”在这个双侧研究中差别并不显著 (p=0.57 for OS; p=0.2 for PFS) VELOUR: 安全性 此前使用安维汀此前不使用安维汀 安全人群, % 安慰剂/ FOLFIRI (n=172) Aflibercept/ FOLFIRI (n=171) 安慰剂/ FOLFIRI (n=433) Aflibercept/ FOLFIRI (n=440) 严严重 AEs32523347 任何致死的AEs6646 任何导导致停药药的AEs9261327 3/4 抗VEGF相关AEs 蛋白尿1917 高血压压116221 出血1423 头头疼0112 非栓塞3246 消化道穿孔0011 其他3/4 AEs 恶恶心13202527 腹泻919720 虚弱9161117 感染814712 口腔炎411514 Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505) VELOUR: 作者结论 Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505) l无论之前是否使用过安维汀，Aflibercept 均显示具有延长OS、 PFS的趋势 l此前使用过安维汀并不会影响使用Aflibercept的安全性 l虽然根据事先设定的亚组分析，研究未能明确显示在使用安维汀 的人群中不同治疗组有显著差异。但是在这一人群中Aflibercept