心力衰竭热点问题课件

心力衰竭讲座之三 心力衰竭研究中的热点问题 对心衰认识的简史对心衰认识的简史 l1628 William Harvey描述了循环 l1785 William Withering发表了洋地黄药用的论述 l1819 Renc Lacnnce 发明了听诊器 l1895 Whiheln Rontgen发现了X线 l1920 首次使用有机汞利尿剂 l1954 Inge Edler和Hellmuth Hertz运用超声波显示心脏结构 l1958 噻嗪类利尿剂进入临床 l1967 Christian Bamard施行了第一例人类心脏移植 l1987 CONSENSUS-1研究显示ACE抑制剂对重度心衰有明确的生 存率效益 l1995 欧洲心脏病学会发布了有关心衰诊断的指南 （一）心力衰竭时神经内分泌变化（一）心力衰竭时神经内分泌变化 促进了心衰发病机理和治疗概念的更新 1 1、促发和加重因素、促发和加重因素 l交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释 放增加 l肾素血管紧张素醛固酮系统活动增 加 l内皮素水平增加 l血管加压素浓度增高 交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加示意图示交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加示意图示 心衰时： 血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑 制性冲动减少 氧饱和度降低，CO2浓度增高，颈动 脉窦化学感受器兴奋性增加 肾素血管紧张素系统激活，加强交感 神经受儿茶酚胺类物质外周效应 兴奋中枢抑制中枢 交感神经兴奋儿茶酚胺类物质释放增加 儿茶酚胺类物质增多的正负效应 心肌收缩力增加 动脉收缩维持血压 静脉收缩维持心室充 盈 肾血管收缩减少水钠 排出 激活肾素血管紧张素系统 血管加压素分泌增加 CA导致心肌坏死（细胞内 Ca+超载） 血管收缩,后负荷增加 心肌重塑 受体信号传递减敏 心肌耗氧增加 心律失常 部分代偿CHF 心功能 CHF失代偿 ( (2) 2) 肾素血管紧张素醛固酮系统活性增加肾素血管紧张素醛固酮系统活性增加 示意图示意图 心衰时： 肾血流量减少 交感神经兴奋肾血管收缩肾 缺血 肾素分泌增加 血管紧张素II生 成增加 醛固酮 醛固酮生成增加的效应醛固酮生成增加的效应 l水钠潴留，容量负荷增加。 l血管收缩，阻力负荷增加。 l促进NE活性，刺激血管加压素释放。 l排钾增加，心肌细胞失钾。 l促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶 原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左 室肥厚，心脏舒张功能下降。 l促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。 l心脏舒张功能受损。 心脏局部心脏局部RAAS: RAAS: 心力衰竭时心脏局部血管紧张素转 换酶活性增加,心脏局部血管紧张素II增 加,加强AC作用,促使冠状动脉阻力增加, 心肌缺血加重;促进心肌重塑,心功能下降 ,加重心力衰竭. （3 3）内皮素水平增加示意图）内皮素水平增加示意图 l血管内皮受损 促进血管加压素分泌 l血小板聚集激活 l去甲肾上腺素 内皮素水平 l血管加压素 l白介素2 促进醛固酮分泌增加 2 2、缓和减轻因素、缓和减轻因素 l心钠素 l血管内皮舒张因子（EDRF） l前列腺素如：PGE2 PGI2 l缓激肽 小结（神经内分泌激素促使心力衰竭加重的机理小结（神经内分泌激素促使心力衰竭加重的机理 ） （1）NE浓度持续增高，1受体密度下调、功能受损，心 功能 （2） NE、AG-II、AVP冠脉收缩，加重心肌缺血心 肌收缩力 （3） NE、AG-II促使冠脉血管壁血小板聚集，心肌收 缩力 （4） 醛固酮潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心 电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化 ，舒张功能，促发和促进心肌重塑过程，心力衰竭进 行性加重。 ( (二）肿瘤坏死因子与心力衰竭二）肿瘤坏死因子与心力衰竭 l 肿瘤坏死因子（Turomor Necrosis Factor TNF-）是由激活的单核细胞分泌的一种 具有多种生物学效应的细胞因子。 l TNF-的产生 心衰病人血流动力学负荷可导致心肌TNF- 的产生。 TNF-的表达受压力或容量负荷的 调控。 TNF-TNF-对心脏的影响对心脏的影响 1、心脏收缩功能减低 在体内TNF-可介导心肌收缩功能不 全，其机制可能是能过影响心肌细胞收 缩过程中细胞内钙浓度，或是通过调节 NO的代谢而间接减弱心肌收缩力。 2、 TNF-可能是作为一种已知的细胞程序 性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要 媒介之一。 （三）细胞凋亡与心力衰竭（三）细胞凋亡与心力衰竭 细胞凋亡（Apoptosis）原词义 指“从树上飘落的叶子”，用来描述 细胞死亡的一种独特形式，亦称程 序性细胞死亡，是在基因控制下的 主动进行、精密调节的需能过程。 细胞调忘的基本特征细胞调忘的基本特征 细胞体积快速减小，密度增加，细 胞表面皱缩并起泡，胞浆细胞器紧贴， 内质网扩张，染色质很快在核模下凝缩 ，很快波及细胞核大部分区域，随后细 胞表面发生改变，由邻近的吞噬细胞识 别，结合到吞噬细胞，细胞凋亡发生快 速，细胞在数小时内消失，不伴发炎症 反应。 诱导心肌细胞凋亡的因素诱导心肌细胞凋亡的因素 l去甲肾上腺素、 l血管紧张素、 l炎性细胞因子、 l氧自由基、 l一氧化氮、 l缺氧、 l再灌注损伤， l生长因子、 l机械牵拉、 l细胞内钙离子浓度超 载 （四）心力衰竭中的（四）心力衰竭中的 肾上腺素能变化机制肾上腺素能变化机制 阻滞剂治疗的基础 1 1、肾上腺素能假说、肾上腺素能假说 心力衰竭病人心脏中肾上腺素能活 性增加是心力衰竭的代偿机制，但这种 肾上腺素能活性的慢性持续增加可产生2 种不利效应：既受体信号传递敏感性降 低和心肌细胞的生物学副效应。 心脏 NE增 加 受体信号 传递功能降 低 心力储备降低 、最大运动耐 力降低 心力衰竭 加重 心肌细胞生 物学副效应 心功能恶化 肾 上 腺 素 能 假 说 示 意 图 2 2、心力衰竭时、心力衰竭时 受体信号传递功能降低受体信号传递功能降低 受体下调与信号传递减敏 正常心脏的正常心脏的 受体结构、分布及功能示意图受体结构、分布及功能示意图 l细胞外 1 2 3 l细胞内 ATP AMP Gs Gi C 心力衰竭时心力衰竭时 受体的变化受体的变化 IDC ISCDC PPH（右室） 1受体下调 + + + 2受体失耦联 + + + 1受体失耦联 - + - 肾上腺素能 受体激酶 + + Gi蛋白活性增加 + + - 腺苷环酶活性减弱 + - + 异常表现 3 3、慢性肾上腺素能活性增加通过在心肌细胞的、慢性肾上腺素能活性增加通过在心肌细胞的 生物学副效应损害心脏的方式生物学副效应损害心脏的方式 l通过改变基因表达导致心脏功能损害 l细胞死亡和凋亡 l心肌细胞和心室重塑 肾上腺素能活性增加导致心肌生物学副效应示意图肾上腺素能活性增加导致心肌生物学副效应示意图 l 心脏损害 l 心功能下降 l l 负 荷 增 加 l 系统灌注不足 l 改变基因表达 肾上腺素能系统激活 心脏毒性、心肌缺血 l 能量耗竭 凋亡 坏死 死亡 The American Journal of Cardiolog Vol. 80(11A)，Decomber 1997 （五）心肌重塑（五）心肌重塑（remodelingremodeling）与心力衰竭与心力衰竭 心肌重塑是由于一系列复杂的分子 和细胞机制导致的心肌结构、功能和表 型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥 大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、 心肌细胞外基质量和组成的变化。临床 表现为心肌肌重量、心室容量的增加和 心室形状的改变。 心肌重塑机制示意图心肌重塑机制示意图 初 始 的 心 肌 损 伤 血流动力学负荷过重 心肌梗死 炎症 介 导 因 素 血管紧张素 内皮素 肽类生长因子 炎性细胞因子 氧化应激 一氧化氮 粘附分子 疾 病 进 展 心肌结构改变 心肌功能降低 死亡 重 塑 过 程 心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质改变 胚胎基因表达表型 心力衰竭时心肌重塑有关介导因素及其针对性治疗心力衰竭时心肌重塑有关介导因素及其针对性治疗 l肾素血管紧张素系统（RAS） l肾上腺素能系统 l内皮素（ET） l醛固酮（ALD） l炎症性细胞因子 l氧化应激 心功能降低与心肌重塑关系示意图心功能降低与心肌重塑关系示意图 RASANS细胞内 基质