儿童iga肾病诊断及治疗进展课件

儿童IgA肾病诊断及治疗进展 概念 nIgA肾病( IgA nephropathy，IgAN)为 一免疫病理诊断，指IgA或以IgA为主的免 疫球蛋白在肾小球系膜区以及毛细血管袢 呈弥漫颗粒状或团块状沉积所引起的一系 列临床及病理变化。 n于1968 年由Berger和Hinglais首先提出 ，故又称Berger病。 nIgAN已成为目前世界范围内最常见的原发 性肾小球疾病，约占全部肾活检病例10% 40%，原发性肾小球疾病的20% 50%。 nIgAN的临床、病理表现多种多样，而且大 多数患者病情呈慢性进展性，约15% 40%的成人患者在10年后会进展到终末期 肾病(end stage renal disease, ESRD) 。占终末期肾病的1030。 nIgAN常见于青壮年(2030岁高发) ，男 性较女性多见。儿童中，男女比例约为1.4 2.1:1。 n我国33家医院儿科报道19952004年诊 断14岁以内IgA肾病患儿1349例，占同期 泌尿系统疾病住院患儿的1.37% ，占肾穿 刺活检患儿的11.18%。6岁以上患儿占 84.46%。 病因 nIgAN分为原发和继发两大类。原发性IgAN除了皮肤粘 膜的感染以外，找不到明确的病因，因此又称为特发性 IgAN；继发性IgAN是继发于全身系统性疾病的IgAN ， 有病因可寻。 n继发性IgAN常见的原因有：(1)过敏性紫癜；(2)消化 系统疾病：肝硬化、肝炎、溃疡性结肠炎、克隆病等； (3)免疫风湿性疾病：系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎 、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、白塞病、结节 性多动脉炎、结节性红斑等；(4)皮肤病：银屑病、疱 疹性皮炎等； (5)慢性感染：慢性骨髓炎、病毒性肝炎 、EB病毒感染、HIV感染、结核病等；(6)呼吸系统疾 病：结节病、特发性肺含铁血黄素沉积症、梗阻性细支 气管炎等；(7)肿瘤；(8)其他：冷免疫球蛋白血症、单 克隆球蛋白病、红细胞增多症、腹膜后纤维化等。 n鉴别诊断主要依赖病史、临床表现和辅助检查。 发病机制 n本病系免疫复合物介导的肾小球肾炎，确 切发病机理还不完全明了。多种因素都可 能参与IgAN的发病，如黏膜免疫屏障缺陷 、IgA大分子聚合物在循环中增多、机体对 免疫复合物的清除能力减低或IgA本身的调 节紊乱，以及细胞因子、炎症介质等的作 用。此外，地域及遗传因素也可能参与了 IgAN 的发生及发展。 n大量研究证实IgA肾病患者血清IgA1分子存在O 型糖基化异常，具体表现为唾液酸和1,3半乳糖 缺陷。目前认为这种糖基化异常可能是IgA肾病 发生发展的关键因素。糖基化缺陷的IgA1分子易 于发生自身聚合或与其他免疫球蛋白结合从而形 成血清中的大分子聚合物，含有IgA1分子的大分 子聚合物一方面逃避了肝脏的清除，另一方面又 通过介导的方式沉积在肾脏。 n最新研究结果显示，IgA肾病患者血清IgA1分子 的半乳糖缺失水平可能成为IgA肾病的一个无创 诊断指标。 n含有糖基化缺陷IgA1分子聚合物在肾脏沉积可能 刺激肾小球系膜细胞增殖，激活补体旁路途径而 诱发炎症反应，分泌的炎症因子又可诱发其他肾 脏固有细胞如内皮细胞、足细胞和肾小管上皮细 胞的病变从而加速疾病的发展。 n形成的炎症因子和补体活化的成分可以进入尿液 ，因此可从患者尿液中直接检测肾单位脱落的细 胞、炎症因子和补体活化的成分并用来反映病情 的变化，如尿液中的足细胞、IL- 6、补体旁路的 辅助因子H和补体活化的终末产物C5b- 9等。理 想的尿液生物标志物可作为肾脏病理检查的补充 ，并且提示疾病对治疗的反应以及随访过程中病 情的变化，减少重复肾活检的次数。 n家族性IgA肾病( familial IgA nephro pathy) Montolin等1980年首次使用家族性IgA肾病 的概念并报告2例病例。 n目前认为家族性IgA肾病约占全部IgA肾病的 10% ，但有报告家族聚集发病的IgA肾病的 比例可达50%以上。 n2005年中华医学会儿科分会肾脏病学组调查 了我国19952004年1203例儿童原发性 IgA肾病中，112例(9.31%) 有阳性肾小球 疾病家族史。 n2000年意大利和美国对30个家系150人的 进行全基因组范围的定位筛查，发现其中 60%与第6号染色体长臂(6q2223)的致 病基因位点连锁命名为(IgAN1)有关，表 现为常染色体显性遗传的方式。 n对散发病例进行了大量的相关基因研究， 主要集中在肾素血管紧张素系统(RAS)相 关基因，免疫识别相关基因，还有细胞因 子或炎症因子。但研究结果缺乏一致性。 nIgA肾病发病机制复杂，为遗传与环境共同 作用引起的疾病，在合适的遗传背景下， 血清IgA对外界刺激的应答促进肾小球IgA 的沉积，系膜出现促炎症反应的表现，最 后在临床上出现各种程度不同的典型的IgA 肾病。 临床表现 n2000 年全国儿科肾脏珠海会议标准将IgA 肾病临床表现分为7型：孤立性血尿型、孤 立性蛋白尿型、血尿蛋白尿型、急性肾炎 综合征型、肾病综合征型、急进性肾炎综 合征型和慢性肾炎综合征型。 n大多数患者在确诊1020年后最终发展为 终末期肾病(ESRD) n血尿是最常见的临床表现，可占到70以上。多数 发病前有感染诱因，如呼吸道，胃肠道，皮肤，中耳 炎等。某些肉眼血尿患儿可伴有腹痛（与输尿管或胃 肠粘膜下小动脉炎症病变有关，是全身小血管炎病变 的表现）。 n肾病综合征 临床多系难治性肾病。 n肾炎综合征 此型表现为镜下血尿伴/不伴无症性蛋白 尿，或有轻度浮肿，易误诊为链感后肾小球肾炎，多 见于尿过筛检查时发现，并经肾活检确诊。 n孤立性蛋白尿 以蛋白尿为首发症状在儿科少见，多 数表现为轻或中度蛋白尿而无浮肿等肾损害症状。 n急进性肾炎 少见。持续肉眼血尿，大量蛋白尿，常 伴有心、脑受累，肾功能短期内急骤恶化，肾活检有 广泛(50%100%)肾小球新月体形成。 IgA肾病的病理组织学分级 级别 肾小球变化 肾小管- 间质变化 I 基本正常，偶有轻度系膜扩大，伴有 无变化 或不伴有系膜增多 II 1g/d时，血压 70ml/min的患者隔日给予泼尼松1mg/d， 46个月可有效减少蛋白尿保护肾功能。若肾小球硬 化间质广泛纤维化，则无效，最终进入尿毒症期。 3.3 免疫抑制剂 研究证实糖皮质激素和细胞毒药物联合 使用能够明显减少蛋白尿，而且有明显的肾脏保护作用 ，使IgAN患者的病情进展明显减缓。 n环磷酰胺（CTX）与糖皮质激素联合用于IgA肾病伴大 量蛋白尿者。常用冲击治疗。可引起骨髓抑制，肝损害 ，出血性膀胱炎，性腺抑制等。 n环孢素A（CsA） 减轻蛋白尿，但作用常为一过性，停 药后不能巩固，且肾毒性较大。 n硫唑嘌呤 联合激素可改善大量蛋白尿及受损的肾功能 。不能用于进展性肾衰和重度组织学损害。 n霉酚酸酯（MMF） 减轻蛋白尿，减少激素用量。 但报道不一。或可减少肾移植患者罹患IgA肾病以 及复发的风险。 n适应证：血尿及肾病综合征激素疗效不佳；激素治 疗后尿蛋白持续1g/d；不耐受激素治疗者；起病 时伴有肾功能损害；肾活检病理显示炎症活动明显 。 n不良反应：感染（病毒）；潜在的骨髓抑制；胃肠 道症状。 3.4 雷公藤多甙 减轻血尿，蛋白尿，对肾功能无改善。 3.5 其他 n苯妥英钠 n鱼油 延缓高危IgAN患者肾功能受损的发展。 n抗凝及抗血小板药物（肝素，潘生丁）减轻肾小球内血栓 形成，减轻肾小球硬化。 n他汀类降脂药 降低尿蛋白，改善肾功能。 4. 快速进展的IgAN 临床多表现为急进型肾炎，病理改 变有大量新月体形成。糖皮质激素与细胞毒药物联用。 可配合血浆置换直接清除CIC。 IVIG（400mg2g/kg）。 5. 大量蛋白尿型IgAN 应按肾病综合征处理，早期联合 应用糖皮质激素，细胞毒药物（CTX），ACEI和/或 ARB。激素应早期、足量、长疗程、慢减量。 日本IgA肾病的治疗指南 预后分类 (1)预后良好：基本不会发展到透析阶段（LEE I） (2)相对预后好：进行透析的可能性很低（LEE II,III） (3)相对预后不良：在520年可能会进行透析（LEE IV ） (4)预后不良：5年内透析可能性很高（LEE V） 一般治疗疗饮饮食药药物治疗疗 预预后良 好 避免剧烈运动， 每年随访1、2次 ，检查血压和尿 沉渣 控制盐的摄入和 肥胖 原则上不用药物治疗，个别可考虑 应用抗 血小板药物 相对预对预 后好 避免剧烈运动， 每年随访3、4次 ，检查血压和尿 沉渣 控制盐的摄入和 肥胖 原则上不用药物治疗，可根据需要应用抗血 小板药物和糖皮质激素 相对预对预 后不良 避免过劳，每月 随访1次，检查血 压和尿沉渣血生 化和尿蛋白 低盐,低蛋白饮食 ,控制热量,水肿 时限水 抗血小板药物:可考虑长期应用 降压药物: ACEI,ARB及利尿药，降压效果 不理想和伴肾功能不全的应用钙拮抗剂 糖皮质激素:对病理表现为轻 微系膜增生 和硬化伴急性炎性改变、尿蛋白 0. 5 g/d、 肌酐清除率超过70 mL/min的患者应用激素 抗凝剂:对肾小球硬化和新月体较为明显 者, 常应用华法林和肝素 免疫抑制剂通常不用 预预