在慢性心力衰竭中的应用课件

ACEI 在慢性心力衰竭中的应用 心力衰竭是由于任何原因的 初始心肌损伤 （心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症） 引起心肌结构和功能的变化 最后导致心室射血/充盈功能低下 美国心衰分期 A期 有明确的发生心力衰竭危险因素的病人，例如冠 心病、高血压、糖尿病而无左心室功能受损、心 肌肥厚及各房室腔几何构型的改变者。 B期 无心衰症状但有左室肥厚或功能受损证据 者 C期 现在或过去曾有过心衰症状且有器质性心 脏疾病者。 D期 症状反复发作的严重心衰患者 阶段A （ Stage A） 心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和/或体症 如: 高血压病、冠心病、糖尿病、 肥胖、代谢综合症 是前心衰 ( pre-HF ) 阶段 心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性 分别降低约 50%56% 有多重危险因素者，可考虑应用 ACE抑制剂（IIa类A） 阶段B （Stage B） 前临床心衰阶段 (Pre-clinical HF) 患者已发展成器质性、结构性心脏病 但从无心衰的的症状和/或体症 例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下； 无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂（ARB）、-受体阻滞剂 也可应用于射血功能低下的患者， 不论有、无心肌梗死史 Patients have the most to lose - Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating process 患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和/或体症； 如呼吸困难、无力、液体潴留 常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂、-阻滞剂 改善症状加用洋地黄 阶段C （ Stage C ） 阶段D （ Stage D ） 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状 以及需要特殊干预的患者 所有 Stage A、B、C 的措施，包括ACEI 可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植； 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性, 可应用超滤法或血液透析 1750 1800 1850 1900 1950 2000 Digitalis (William Withering, 1785) 饮食 (Walter Kempner, 1939) 60年代初 利尿剂 70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物 1987 ACEI 1995 受体阻滞剂 1999 醛固酮拮抗剂 2003 血管紧张素受体-1(AT-1) 拮抗剂 神经内分泌调节治疗 血流动力学治疗血流动力学治疗 心衰治疗决策的演变 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质 阻滞肾素血管紧张素系统的 五种方式 受体阻滞剂 肾素抑制剂 ACE抑制剂 ARBARB ALD Ant. 巴西穴居毒蛇巴西穴居毒蛇 “Bothrops jararaca”“Bothrops jararaca” 1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的 临床试验 CONSENSUS 不同于以往应用正性肌力药 和血管扩张剂治疗心衰的试验- 成功地降低了心衰的 死亡率27% ACEIACEI与心力衰竭与心力衰竭 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) ACE 抑制剂 从此- 心肌重构的概念 心衰治疗决策的根本性转变 神经内分泌抑制剂 开拓了生物学治疗的新纪元 2001- 中国- ACC/AHA-ESC 心力衰竭指南和建议 ACEIACEI与心力衰竭与心力衰竭 大量证据表明ACEI对心衰益处明显 迄今为为止，已有39个应应用ACEI治疗疗心力衰竭的临临床试验试验 （包括8308例心力衰竭患者） 所有39项试验项试验 均证实证实 ，在利尿剂剂基础础上加用ACEI， 均能改善临临床症状，对轻对轻 、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危险险性平均下降24(95%可信限1333%) 亚组亚组 分析进进一步表明，ACE抑制剂剂能延缓缓心肌重构， 防止心室扩扩大的发发展，包括无症状心力衰竭患者 这这些临临床试验试验 奠定了ACE抑制剂剂作为为 心力衰竭治疗疗的基石和首选药选药 物的地位 慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1 39项试验的荟萃分析结果 显示了ACEI对心衰的显著益处 ACEIACEI组降低组降低2424 P10万例的临床试验证实了ACE-I对 心肌梗死患者的益处 SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析 年 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0123 0.35 0.4 4 ACEI 安慰剂 Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 OR: 0.74 (0.660.83) ACE-I: 702/2995 (23.4%) 安慰剂: 866/2971 (29.1%) ACEIACEI可以使高危心梗的总死亡率降低可以使高危心梗的总死亡率降低26%26% 总死亡率 *OR (95% CI) Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 因心衰再次住院 n = 460 n = 355 (0.63 0.85) 0.73* n = 324 n = 391 (0.69 0.95) 0.80* 安慰剂 (n = 2971)ACEI (n = 2995) 心血管死亡/心肌梗死/ 因心衰再次住院 0 10 20 30 40 n = 1049 n = 1244 (0.67 0.83) 0.75* 心肌梗死复发 ACEIACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危险降低心血管死亡和主要心血管事件危险25%25% 死亡及主要心血管事件发生率(%) SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析 *: OR(odd Ratio) ACEI的临床实践 ACEI 适应证 全部阶段 A、B、C、D 患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、 但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A） 阶段B、C、D（I A） 全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（ I A） 所有慢性收缩性心力衰竭患者； 包括无症状的左室收缩功能异常患者 都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用 除非有禁忌证或不能耐受 ACC/AHA 心衰指南-2005 ACEI用于心力衰竭 患者特征和适应证 推荐类别 证据 水平 所有LVEF降低的有症状心衰患者 （心功能级） A 心肌梗死后左室收缩功能异常 （有或无心力衰竭症状） A 左室收缩功能异常但无心衰症状 亦无心肌梗死病史 A 有心力衰竭高发危险的患者 a A 舒张性心力衰竭 a C ESC-ACEI Consensus 2004 血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制 氧化应激 内皮功能紊乱 内皮素 儿茶酚胺 NO 局部介质 生长因子 细胞因子 基质 蛋白质水解 炎症 VCAM/ICAM 细胞因子 PAI-1, 血小板聚集, 组织因子 血管收缩血栓形成 炎症反应炎症反应 斑块破裂血管损伤与重塑 临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织ACE, Ang II GFR 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化 血管紧张素 II与终末器官损害之间的关 系 Adapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188. AII AT1 receptor 动脉粥样硬化 血管收缩 血管增生 内皮功能紊乱 左心室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡 卒中 死亡 高血压 心肌梗死 心衰 肾衰 缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用 是ACEI发挥作用的第二大主要机制 ACEI减少BK降解、NO/PGI2释放、血 管扩张、BP NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子， ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益 处 Ang(1-7) Ang(1-7)是RAS系统的活性成分之一，可由 AngI、AngII或Ang(1-9)生成； 起作用为AngII的反向调节激素，抑制后者 的加压、增殖及促血管生成的作用 长期使用RAS阻断剂可使Ang(1-7)浓度增加 5-50倍，与其受体结合促进NO/PGI2（抗 凝血的内皮调节因子）的合成与释放 Ang(1-9) Ang(1-9)是目前了解较少的RAS系统的成分 之一，目前认为是无活性肽； 最近发现其可由AngI经由一种新发现的酶 ACE2催化生成； 与Ang(1-7)类似， Ang(1-9)亦可增加NO的释 放 有趣的是，只有在给予ACEI后， 才能在大 鼠的血浆和肾脏中发现Ang(1-9) 对RAS和KKS的新认识 Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128 缓激肽 无活性肽 ACE NEP ACE2 ACE ACE AT1-RAT2-R ACE2 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素 AT(1-7)R Mas-R血管收缩 醛固酮分泌 促纤维化 增殖 氧化应激 炎症反应 抗增殖效应 血管紧张素- (1-7) 血管紧张素- (1-5) 血管舒张、尿钠 排泄、抗增殖效 应、抗血栓形成 、抗纤维化 血管紧张素- (1-9) 肾素 脑啡肽酶 组织亲和力 ACEI在活体内对组织ACE的抑制功能取决于: 抑制物的组织亲和力 抑制物的游离浓度, 取决于ACEI从组织中释 放和从血液中清除的动态平衡。 影响组织游离物浓度的关键因素是剂量、生物利 用度，血浆半衰期、组织穿透力和组织贮留力。生 物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初 始药物剂量决定。 欧美专家ACEI共识 The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE. Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L 现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独 特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床 疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE 亲和力的高低。 高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究 Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala, Presented on ASH, Mar. 2007 目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心 血管疾病患者有同样的益处。 采用 HOPE研究的排除标准 患者按使用的药物（指定）归入各组 终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 ( 与HOPE相似 ) 高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究 共10,959名符合HOPE的入组和排除标准，且初 始治疗药物为: Ramipril 2,243例 Enalapril 4,408例 Benazepril 2,839例 Captopril 1,469例 Ramipril 组作为对照组 研究方案 启 示 并非所有的ACEI都有与HOPE研究结果相似 的益处。 在靶器官保护方面，ACEI不具有类效应， 要以临床证据为依据 高组织亲和力ACEI(贝那普利，雷米普利) 优于亲和力低的ACEI(卡托普利，依那普 利)。 ACEI应用中尚未解决的问题 不同适应症相应靶剂量？ 不同ACEI在药理学上的差别？ 起始剂量 目标剂量 卡托普利 6.25 mg, tid 50 mg, tid 依那普利 2.5 mg, bid 1020 mg, bid 福辛普利 510 mg/d 40 mg/d 赖诺普利 2.55 mg/d 3035 mg/d 培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利 5 mg bid 20 mg bid 雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或10 mg/d 群多普利 1 mg/d 4 mg/d 治疗心力衰竭的ACEI及其剂量 注：表中所列为被美国FDA批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的ACEI ARB vs ACE抑制剂 ARB ARB从未表明优于从未表明优于ACE-I ACE-I ARB ARB表明次于表明次于ACE-I ACE-I （ ELITE IIELITE II，OPTIMAL OPTIMAL ） ARBARB至多不亚于至多不亚于ACE-IACE-I （ VALIANT VALIANT ） I 类 ACE-I、 -受体阻滞剂 新列 I 类 ARB- 当不能耐受 ACE-I 时 ARB 亦 = ACE-I 一线治疗亦是合理的 ( IIa) 2005 ACC/AHA 神经内分泌抑制剂 2005 ACC/AHA 神经内分泌抑制剂的联合应用 ACE-I + -阻滞剂- 最佳，应尽早联合 ACE-I + -阻滞剂 + ALD Ant. ( I B ) - 警惕高钾血症 - ACE-I 应减量 ARB +ACE-I 有较小效益- II b类 不推荐 ACE-I + ARB + ALD Ant. 三者合用 ATAT 1 1 ATAT 2 2 VasodilatationVasodilatation NO ReleaseNO Release ATAT 4 4 血管扩张 抗增殖 凋亡 心脏肥大 ATAT 2 2 和和 ATAT 4 4 如何如何 ？ ARBARB的机制受到挑战的机制受到挑战 血管收缩血管收缩 炎症炎症 肥厚肥厚 PAI PAI 释放释放 AT3 受体:作用目前 知之甚少。 血管紧张素-II 血管紧张素II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bernard I.Levy,MD,PhD 长期的AT2聚集可能具有促 进肥大和抗血管生成的作用.因此 长期的ARB治疗可能不如预期的 那样有益,甚至可能是有害的.潜 在的临床作用包括心脏肥大,血 管纤维化,新生血管生成减少. Circulation 2004; 109:9-13 ACEIACEI 适用于所有患者适用于所有患者 ARB:ARB:低危患者不适合低危患者不适合 AHA/ACC更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006, 1132363 血管紧张素受体拮抗剂(ARB): 有心衰或左室射血分数40%的心梗患者,如不 能耐受ACEI则可应用ARB:(A) 其他不能耐受ACEI者可考虑使用ARB:(B) 收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用:b(B) Blood Pressure Independent Effects of Blood Pressure Independent Effects of ACEI vs ARBACEI vs ARB q减少脑卒中 ACEI = ARB q减少充血性心衰 ACEI = ARB q减少心肌梗死或冠心病导致的死亡率 ACEI 15% RRR ARB (p=.001)ACEI 15% RRR ARB (p=.001) ACEI -9% -14% to -3%; ARB +7% -7% to +24% 2005年在米兰会议上发布 ARB ARB ARB vs ARB vs 其它其它 临床情况临床情况 死亡死亡 住院住院 Vs ACE-IVs ACE-I ELITE II ELITE II 氯沙坦氯沙坦 / /卡托普利卡托普利充血性心力衰竭充血性心力衰竭- - - OPTIMAAL OPTIMAAL 氯沙坦氯沙坦 / /卡托普利卡托普利心梗后心室功能不全心梗后心室功能不全 - - - - VALIANT VALIANT 缬沙坦缬沙坦/ /卡托普利卡托普利心梗后心室功能不全心梗后心室功能不全 - - - 或或充血性心力衰竭充血性心力衰竭 Vs Vs 安慰剂安慰剂 ValHeft ValHeft 缬沙坦缬沙坦+ACEi+ACEi / /安慰剂安慰剂充血性心力衰竭充血性心力衰竭 - - + + CHARM added CHARM added 坎沙坦坎沙坦+ACEi /+ACEi /安慰剂安慰剂充血性心力衰竭充血性心力衰竭 - + - + CHARM altern. CHARM altern. 坎地沙坦坎地沙坦 / /安慰剂安慰剂充血性心力衰竭充血性心力衰竭 -/+ +-/+ + CHARM preser. CHARM preser. 坎地沙坦坎地沙坦 / /安慰剂安慰剂舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭 - +- + 治疗心力衰竭患者， 是否应该首选转换酶抑制剂？ Yes ACEI对所有心衰患者有 益（I，A） ARB只用于已使用洋地黄 、利尿剂和受体阻滞剂 且不能耐受ACEI的或者 (a,A) 在已经使用ACEI的基础 上加用ARB。（b, B） 2001年指南 ACEI用于LVEF降低的心 衰患者。（I, A) 不能耐受ACEI的LVEF降 低的心衰患者应用ARB（I, A) ARB可替代ACEI用于轻到 中度心衰和LVEF降低的患 者(a, A ） 2005年指南 从ACC/AHA 2005年成人慢性心衰诊疗指南看 ARB在心衰治疗中地位的提高 C C 阶阶 段段 ARB仅用 于非常局 限的患者 ARB的适应症 扩大非常明显 血管紧张素受体拮抗剂 使用强适应症 2型糖尿病所致糖尿病肾病 左心室肥厚 心衰患者不能耐受血管紧张素转换酶抑 制剂 WHO/ISH 2007 药物获益委员会 瑞典, 2008年9月1日 对于高血压的初始治疗, 只有在 试用血管紧张素转换酶抑制剂后 才考虑对患者使用血管紧张素受 体拮抗剂 Lindholm LH, 2008 ACEI在药理上与ARB是有明显 的不同，而且它们不应该互相替代 使用,除非患者确实不能耐受前者 。世界上大多数的指南都认可这一 点。 今日观点 ACEI分类：根据活性部分化学结构 巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐 芬普利、阿拉普利。 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢 根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能 防止硝酸盐耐药性的产生 膦酸基类：福辛普利、塞拉普利 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普 利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪 达普利、螺普利、地拉普利 ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭的 剂量及用法 药物 起始量及用法 目标剂量及用法 卡托普利 6.25mg 3次/d50mg3次/d 依那普利 2.5mg2次/d10-20mg2次/d 福辛普利 5-10mg1次/d40mg1次/d 赖诺普利 2.5-5mg1次/d20-40mg1次/d 喹那普利 2mg2次/d4-8mg2次/d 雷米普利 1.5-2.5mg1次/d10mg1次/d 西拉普利 0.5mg1次/d1-2.5mg1次/d 贝那普利2.5mg1次/d2-10mg1次/d ACEI治疗心力衰竭：开始和维持 小剂量开始在患者能很好耐受情况下，逐渐增 大剂量，直至目标剂量 剂量上调速度视各例患者具体情况决定，有低 血压史、糖尿病、氮质血症以及服用 保钾利 尿剂者宜慢 开始ACEI 治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态 开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期 复查 ACE抑制剂的禁忌证 绝对禁忌证： 对ACEI曾有致命性不良反应（如血管性水肿导致喉头水 肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇 相对禁忌证： 有症状低血压血压很低（收缩压 3mg/dl） 双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（5.5 mmol/L） 左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚性心肌 病） ACE抑制剂的副作用 与血管紧张素系统被抑制有关的副作用 ，如低血压、肾功能恶化和钾潴留 与激肽系统被强化有关的副作用，如咳 嗽和血管性水肿 其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等 Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A ACEI副作用：低血压(1) ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下 降，通常不伴症状 ，大多数患者能很好耐受 无症状收缩压降低（甚至90 mmHg）不是停药指征 伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在 开始治疗或调高剂量的最初几天内 肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在 明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应 先用小剂量短效制剂如卡托普利 6.25mg，并严密监测 血压。暂停利尿剂12天，有可能增加安全性 ACEI副作用：低血压(2) 初次给药时发生有症状低血压的患者 重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发 最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制 减少患者对肾素-血管紧张素系统的依赖性。 早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期 ACE抑制剂治疗的很好的对象 “首剂低血压”常无法预测 抬高患者下肢有助于控制这种低血压 严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量 ACEI副作用：肾功能恶化(1) 以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双 侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小 球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况 ACEI 减少A、增加缓激肽，可引起选择性出球小动 脉扩张肾小球滤过率降低 / 可逆性肾功能不全 用药后肌酐水平增高0.51.0 mg /dl时，可能肾小球出 球小动脉扩张而不是肾脏损害 最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者 （心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大 ACEI副作用：肾功能恶化(2) 减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制， 使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善 ，一般不须停止ACEI 的治疗 如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量， 则应征得患者同意，在忍受轻、中度氮血症的 的情况下维持ACE抑制剂治疗 为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者 可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl 的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI ACEI副作用：肾功能恶化(3) 血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI 的指征，特别是如果尿素或肌酐清除率 的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未 减少（用或不用利尿剂时） 动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐 增高1倍以上时可考虑减少ACEI 剂量， 或用其他血管扩张剂代替 ACEI副作用：肾功能恶化(4) 血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用 ACEI指征。原有肾功能不全患者虽然更 容易发生肾功能恶化或高血钾，但仍有 必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利 可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除 率调整剂量。 在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI 能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程 ACEI副作用：咳嗽 无痰阵发性干咳，常伴咽后壁发痒感 通常在治疗最初几个月内发生 若不停药，持续存在，镇咳药无效 停药后114天内消失，少数患者 4 周才停止 再次给予同一或另一种ACEI 后咳嗽通常复发 停药后咳嗽消失，无长期不良后果 不会导致肺功能异常 哮喘患者并不特别容易发生ACEI 有关的咳嗽 ACEI副作用：咳嗽(2) 考虑其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除 由于长期ACEI 治疗给心力衰竭患者带来明确 益处，故若咳嗽不很严重，应鼓励坚持服药 部分患者在坚持服用依那普利的过程中，随着 临床充血症状的改善，干咳趋向于减轻 持续咳嗽、影响生活者