晚期非小细胞肺癌的内科治疗进展课件

晚期非小细胞肺癌的内科 治疗 南通大学附属医院呼吸内科 冯健 NSCLC的一般情况 肺癌是发病率最高的肿瘤之一 NSCLC 占80%，其中60%-70%诊断是已属晚期 晚期NSCLC自然病程为4-6个月 目前被证明的有效药物： 化疗 靶向治疗（EGFR-TKI) 一线治疗策略 PS评分0-1的患者 1）选择化疗（类推荐） 汇聚16项随机对照研究，2714例荟萃分析： 化疗有显著生存获益，HR=0.77，P0.0001， MST增加1.5个月，1年生存率提高10% 化疗在LANSCLC中的治疗地位确立 PS评分0-1的患者 化疗方案推荐含铂的两药联合： ECOG1594研究：一线对比顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、 顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇四种第3代含铂方案 有效率17%-21%，到进展时间3.3个月-4.5个月，中位生 存期7.4个月-8.2个月，1年生存率31%-36%，两年生存率 10.5%-15.7% 四种化疗方案之间没有显著性差异。 PS评分0-1的患者 2）培美曲塞+顺铂（1类推荐） 2008年 JMDB 期临床研究： 初治的B或期NSCLC患者随机分为2组，分别接受顺 铂+健择或顺铂+培美曲塞治疗，该研究预设病理亚型分层 研究。 研究结果表明：在总生存期方面，顺铂+培美曲塞组不 劣于顺铂+健择组患者（10.3 vs. 10.3月；HR =0.94； 95%CI：0.841.05） PS评分0-1的患者 2）培美曲塞+顺铂（1类推荐） 病理亚组分析表明： 腺癌患者，顺铂+培美曲塞组患者生存期优于顺铂+健 择组患者（12.6月vs.10.9月），在大细胞癌患者中也得 出相似结果（10.4月vs.6.7月） 鳞癌患者，顺铂+健择组患者生存期优于顺铂+培美曲 塞组患者（10.8 vs. 9.4月） 指南明确指出培美曲塞+顺铂不适用于鳞癌患者 PS评分0-1的患者 3）贝伐珠单抗+化疗（2A类推荐） ECOG-E4599研究： 晚期非鳞NSCLC；随机分成紫杉 醇/卡铂联合或者不联合贝伐单抗。 研究结果：贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂与单纯紫杉醇 /卡铂化疗比较，显著提高客观缓解率（35% vs. 15%， P 0.001）、延长无进展生存期（6.2个月 vs. 4.5个 月，P 0.001）、显著延长患者中位生存期（12.3个月 vs. 10.3个月，P =0.003） 该研究首次显示病理亚型对治疗选择的重要性 PS评分0-1的患者 3）贝伐珠单抗+化疗（2A类推荐） AVAiL研究：（贝伐珠单抗+GP）； SAil研究： （贝伐珠单抗+各类一线化疗） 验证了贝伐珠单抗+化疗一线治疗可使晚期、 非鳞癌NSCLC患者获益 PS评分0-1的患者 4）西妥昔单抗+长春地辛/顺铂（2B类推荐） FLEX试验：EGFR阳性的晚期NSCLC患者，随机分为两 组，A组给予NP方案（长春瑞宾+顺铂）化疗联合西妥昔单 抗，B组只接受NP方案化疗。 结果显示：西妥昔单抗组患者与单纯化疗组的中位生 存期（11.3月vs.10.1月），1年生存率（47%vs.42%）， 两组间存在显著性差异（P0.044），西妥昔单抗组的总 缓解率高于单化疗组，（36%29% P0.012）。 FLEX试验是第一个证明EGFR抑制剂靶向药物与化疗联 用可以延长生存的临床研究 PS评分0-1的患者 5）对EGFR突变者的靶向治疗（2A类推荐） 来自亚洲的IPASS研究：首要研究目的为PFS。 研究共入组1217名初治、晚期（B或期）NSCLC患 者，均为腺癌，为非吸烟患者或较少吸烟患者。随机分为 2组，分别接受吉非替尼或卡铂/紫杉醇化疗一线治疗。 50%的患者来自中国，20%来自日本，而亚洲其他地区 则占30%。 研究结果表明：对于就PFS而言吉非替尼较卡铂/泰素有 优势。 PS评分0-1的患者 5）对EGFR突变者的靶向治疗（2A类推荐） 分层分析发现EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的PFS 优于接受化疗者，而野生型使用患者吉非替尼治疗则疾病 进展风险增加。 EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗有效率达 71.2%，野生型患者为1.1%。 EGFR 突变检测阳性的患者接受卡铂/泰素治疗有效率 47.3% ，野生型患者为23.5%。 PS评分0-1的患者 5）对EGFR突变者的靶向治疗（2A类推荐） IPASS、 WJTOG3405 、NEJSG002三个大规模随机 对照研究确认了EGFR突变的肺癌患者一线使用吉非替尼， 疗效优于传统的含铂两药化疗方案。 2010年ASCO会上公布的CALGB30406研究：验证了厄洛 替尼一线治疗EGFR突变患者的良好疗效。 OPTIMAL随机期研究：中国 疗效将在2010，ESMO年会 TORCH 研究： 研究入组760例诊断晚期NSCLC患者，分成两组，分 别接受标准一线含铂化疗和一线厄洛替尼治疗，两个方 案一线治疗进展后互相交叉。 该研究结果不理想，伦理委员会建议研究提前终止。 原因在于先接受厄洛替尼后交叉到化疗的患者生存劣 于先接受化疗后交叉到靶向治疗的患者（12.0个月vs. 8.5个月），提示患者初始接受厄洛替尼治疗并无获益， 生存不如初始接受标准一线治疗，亚组分析结果也均是 如此。 一线化疗的有效率为28%，一线厄洛替尼治疗的有 效率为10%，这两个比率分别与当前化疗的有效率和西 方人群EGFR突变率相吻合。 令人惊讶的是，靶向治疗失败后的化疗，尽管是首 次使用细胞毒药物，但有效率居然降到10%，和标准二 线单药化疗的有效率几乎一样。 该研究提示，在非选择西方晚期NSCLC患者中，一 线治疗必须先行化疗，后行靶向治疗，一线厄洛替尼 二线含铂两药化疗的治疗策略劣于标准的一线化疗二 线厄洛替尼策略，这一结论非常重要。 对于非选择晚期NSCLC患者，一线使用EGFR TKI有 害，而对EGFR突变患者，一线使用EGFR TKI是合理的 。 PS2的患者 1）PS2的患者 1、可选择铂类为基础的两药联合化疗，但应选择性 给予足量顺铂，因为这部分人群对化疗的耐受性可能较差 。 ASCO指南推荐单药化疗 2、IPASS研究的入组患者中包括了PS=2的晚期NSCLC 患者，这部分人群若存在EGFR突变，一线使用靶向治疗仍 可获益 PS2的患者 2）PS为34的患者 推荐厄罗替尼一线用于EGFR突变的PS2的晚期 NSCLC患者。 厄罗替尼适用于EGFR突变的各种PS评分的患者 数项研究结果显示，KRAS突变的患者不能从EGFR酪 氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益 小结 化疗和TKI都是NSCLC的有效药物 化疗是非选择人群一线的标准治疗 三代药/铂二联之间无显著差异，健择、泰索帝/铂二联稍优 非鳞癌培美曲赛/铂二联好于标准铂二联 吉西他滨/铂二联对鳞癌和腺癌疗效等同 小结 EGFR突变患者一线用TKI有效率，无进展生存明显好于 化疗；生存有延长趋势，但无统计学差异 EGFR TKI用于一线必须是EGFR突变者 临床特征不是一线使用EGFR TKI的指征 维持治疗策略 维持治疗策略 美国NCI将维持治疗分成两种形式： 持续维持治疗（Continuation maintenance）， 选择原来药物中的一种继续使用，如 ECOG 4599研究 和FLEX研究中的贝伐珠单抗和西妥昔单抗即是如此。 转换维持治疗（Switch maintenance）， 改用另一种单药继续治疗，如JEME、SATURN研究中培 美曲塞和厄洛替尼维持。 一、持续维持治疗 1、贝伐珠单抗（1类推荐），但须在46 个周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗 后使用 ECOG-4599研究 持续维持治疗 2、西妥昔单抗（1类推荐），但须在46 个周期顺铂+长春瑞滨联合西妥昔单抗治疗 后使用 FLEX研究 持续维持治疗 3、培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌 JMDB研究： JMEN研究： 二、转换维持治疗 1、培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌患者 JMEN研究： 将既往接受过4个周期铂类为主的两药联合化疗方案未 进展的晚期患者随机分为培美曲塞维持治疗组和安慰剂组 ，比较维持治疗的有效性和安全性。 结果显示，培美曲塞维持治疗组的PFS和OS较安慰剂组 明显改善（PFS 4.0月vs 2.0月；OS13.4月vs 10.6月）； 不良反应发生率培美曲塞组与安慰剂组相似。 研究者认为非鳞癌患者一线治疗获益后可考虑培美曲 塞维持治疗 转换维持治疗 2、厄罗替尼（2B类推荐） SATURN研究：厄洛替尼维持治疗改善疾病控制率 4个周期化疗后疾病稳定的患者随机接受安慰剂或厄洛替 尼治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 结果显示： 厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组 免疫组化EGFR表达阳性者，厄洛替尼组也有PFS优势 厄洛替尼组缓解率为12%，安慰剂组为5%，疾病控制 率分别为40.8%和27.4%（P0.0001） 转换维持治疗 2、厄罗替尼（2B类推荐） ATLAS研究：厄洛替尼联合贝伐单抗用于维持治疗 4周期贝伐单抗+化疗后疾病稳定的患者，随机接受贝 伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗+安慰剂治疗直到疾病进展或 出现不能耐受的毒性反应。 研究主要研究终点为PFS，次要研究终点包括生存期 与安全性。 结果显示，厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组 （4.8个月 vs. 3.7个月）。 转换维持治疗 3、多西他赛（3类推荐） 多西他赛维持治疗的证据不足，专家组意见 分歧较大。 关于维持治疗的思考 这些最新数据进一步证实了维持治疗的有效性 ，但在其改变治疗规范前，尚有很多问题亟待解 决。 目前大部分研究中维持治疗的益处体现在PFS 方面，但是仅改善PFS的意义有限，除非可同时 控制肿瘤症状、减轻并发症或改善生活质量。 二线治疗策略 一、多烯紫杉醇 多烯紫杉醇75mg/m2 q3w方案在NSCLC二线标准 治疗地位确立。 TAX317研究：比较了多烯紫杉醇75mg/m2 、 75mg/m2 和最佳支持治疗， 75mg/m2组中位生存期7.5月，最佳支 持治疗组4.6个月。 该研究结果使多烯紫杉醇成为第一个被FDA批准用于晚 期NSCLC二线治疗的化疗药物，是二线治疗的金标准。 二、培美曲赛 培美曲赛500mg/m2 q3w是NSCLC二线治疗的 标准剂量。 2004年8月，FDA批准其用于局部晚期或转 移性NSCLC的二线治疗。 JMEI研究：对比多烯紫杉醇和培美曲赛 总治疗有效率8.8%和9.1%，中位生存期7.9月和 8.3月；疗效相似，副作用更小 三、靶向治疗 1、吉非替尼 四个吉非替尼二线靶向治疗的荟萃分析 （INTEREST、SIGN、V-15-32和ISTANA）， 均为与多西他赛头对头直接比较，多中心、随机对照、开 放的研究设计，所有2257例入组患者均没有经过临床选择 。 结果显示，吉非替尼对比多西他赛OS和PFS相似，客观 缓解率显著高于多西他赛； 亚裔亚组分析结果两者总生存相似，但无进展生存期 和客观缓解率吉非替尼显著高于多西他赛。 靶向治疗 2、厄洛替尼 BR21研究： IIIB/IV期NSCLC患者，既往接受过1-2 个周期化疗，二线应用靶向治疗，分为厄洛替尼和安慰剂 组，主要终点都为生存期。 结果显示：厄洛替尼对于EGFR突变和野生型NSCLC均 有生存获益。 TRUST研究验证了BR.21的结果，巩固了厄洛替尼在二 线治疗中的地位。 SATURN研究、2010年期临床研究（OLCSG0705）验 证了EGFR野生型患者可从厄洛替尼二线接受治疗获益。 靶向治疗 3、凡德他尼 （1）ZODIAC研究：研究入组1391例患者随机给予凡德 他尼联合多西他赛或凡德他尼联合安慰剂，中位随访时间 为12.8个月，随访结束时87%的患者出现疾病进展，59%的 患者死亡。 研究结果表明，凡德他尼联合多西他赛可显著延 长PFS与总体缓解率；并有延长总生存的趋势。 临床资料显示，EGFR和VEGFR双通道抑制剂凡德他尼 对晚期NSCLC的治疗可能具有较好的疗效和应用前景。 靶向治疗 3、凡德他尼 （2）ZEST研究：凡德他尼与厄洛替尼对复治晚期 NSCLC疗效相似 研究入组患者随机接受凡德他尼或厄洛替尼治疗 ，中位随访时间为14月，随访结束时88%的患者出现疾病 进展，67%的患者死亡。 研究显示，两组患者的PFS与生存期之间均无差异 。 凡德他尼治疗组腹泻（50% vs. 38%） 与高血压（16% vs. 2%）发生率 较高，厄洛替尼组皮疹发生率较高（38% vs. 28%），凡德他尼组出现3 度及 以上毒性反应的比例高于厄洛替尼组（50% vs. 40%）。 靶向治疗 3、凡德他尼 （3）ZEAL研究：凡德他尼联合培美曲塞二线治疗无额 外获益 研究入组患者随机给予凡德他尼联合培美曲塞或安慰 剂联合培美曲塞治疗。中位随访时间为9月，随访结束时 83%的患者出现疾病进展，50%的患者死亡。 研究结果表明，凡德他尼联合培美曲塞未能延长 PFS与OS。 研究表明凡德他尼联合培美曲塞组缓解率较高（ 19.1% vs. 7.9%，P0.001）， 皮疹（38% vs. 26%）、腹泻（26% vs. 18%）、高血 压发生率（12% vs. 3%）较高。 谢 谢 晚期非小细胞肺癌治疗新标