新生儿败血症（sekar）（田淑萍王安萍）完成图文课件

新生儿败血症新生儿败血症 Kris Sekar,博士儿科教授博士儿科教授 OUOU健康科学中心健康科学中心 美国俄克拉荷美国俄克拉荷马马马马州俄克拉荷州俄克拉荷马马马马城城 20142014年年1010月中国月中国 新生儿败血症新生儿败血症 在发展中国家，很多因素都可致新生儿死亡。 有20%的新生儿可发展成新生儿败血症，1% 的新生儿由败血症导致死亡。 在印度，全身感染的发生率是3%,其中败血症 占75%，肺炎占25% NNP Network, 2005 败血症的分类败血症的分类 早发性败血症（24小时 经分娩过程中阴检查阴道超过3次 产程延长、难产需借助助产器 围生期窒息（Apgar评分72小时） 通常是医院或社区感染 危险因素: NICU 住院 较差的卫生条件 低出生体重儿 脐带护理较差 早产儿 奶瓶喂养 有创性操作 浅表感染（皮肤脓疱疹、脐部败血症） 机械通气 呛奶 早发败血症早发败血症晚发败血症晚发败血症 感染感染 率率 (%)(%) 95% 95% 可信区间可信区间* * 范围范围 3.63.6 3:4.1 3:4.1 0 10.5 0 10.5 25.025.0 23.6:26.3 23.6:26.3 0 53.7 0 53.7 死亡死亡 率率 (%)(%) 95% 95% 可信区间可信区间* * 范围范围 26.426.4 19.1:33.7 19.1:33.7 20 57.1 20 57.1 13.313.3 11.2:15.4 11.2:15.4 1.8 35.6 1.8 35.6 *Intra units (5 or more cases)Intra units (5 or more cases) Data from Data from Valls-e-SokerValls-e-Soker A, et al. 2009 (5) A, et al. 2009 (5) 早、晚发败血症早、晚发败血症 NeoReviews, Vol.11, No.8, August 2010 对体重对体重 24 h) 或胃液检测见有形物 (5 hpf) -败血症筛选阳性 (任意两项) -总白细胞计数 (0.2) -总白细胞计数 1mg/dl, 微血沉 10mm/h -肺炎的影像学证据 新生儿败血症的定义新生儿败血症的定义 培养（+）的败血症 -从血液中分离出病原体 脑脊液, 尿液或脓液 0.2 CRP 1mg/dl 或 微血沉 15mm/ h LP (脑膜炎的发病率 0.3-3%) EOS在血培养（+）或败血症的症状存在时 具备腰穿（ LP ）指征 在 LOS, 应该在所有新生儿使用抗生素前完成腰穿 新生儿败血症新生儿败血症 存在下列情况时不能进行腰穿: -检查发现产妇有高危因素而婴儿无症状 -合并RDS的早产儿 -重症及血流动力学不稳定的婴儿 新生儿脑脊液正常值新生儿脑脊液正常值 检验项目检验项目足月儿足月儿早产儿早产儿 细胞数 白细胞 多形细胞 7 (0-32) 61% 9 (0-29) 57% 蛋白 (mg/dl)90 (20-170)115 (65-150) 葡萄糖 (mg/dl)52 (34-119)50 (24-63) 脑脊液糖: 血糖 81 (44-248)74 (55-105) 新生儿败血症检查新生儿败血症检查 尿培养不作为72小时内婴儿败血症诊断的一部分 在LOS做尿培养的尿应从耻骨联合上穿刺或置管 获得。 尿路感染诊断: 在离心样品中白细胞数10/mm 在1ml标本中微生物数10 耻骨上经膀胱穿刺的任何生物标本 新生儿败血症检查新生儿败血症检查 呼吸窘迫或呼吸暂停胸部病例的 X 片 怀疑坏死性小肠结肠炎腹部 X 片 新生儿败血症新生儿败血症 新的诊断测试新的诊断测试 急性期反应物 细胞表面标记物 粒细胞集落刺激因子 细胞因子 分子遗传学 细胞蛋白质组细胞因子芯片 急性期反应物急性期反应物 由肝脏产生的内源性肽，可以对感染或损伤立即 产生反应 C-反应蛋白 Procalcitonin 降钙素原 Haptoglobin 乳铁蛋白 甲氨蝶呤 Oromucosoid 人类人类C-C-反应蛋白与磷酸胆碱反应蛋白与磷酸胆碱 五个相同亚基（原聚体） 围绕一个中心孔 NeoReviews, 2005;6:e508-515 什么是什么是 CRP?CRP? 非固定-肺链球菌中提取出来的特定体细胞多糖组分 急性期反应物由五个相同的非糖基化多肽亚基蛋白组成 . 它是在肝细胞中合成，通过白介素（IL）-6和IL-1-的在 转录水平上调节 CRP确切功能尚不清楚 CRP可激活补体，并且对吞噬细胞的功能有影响作用，并 在宿主防御的第一道防线中发挥重要作用 CRP是在脂类代谢关键组成部分，并促进动脉粥样硬化和 心肌梗塞的发病 血液中血液中CRPCRP的值的值 健康成年人: 0.8mg/ L 新生儿: 10mg/L 刺激后4-6小时开始产生，36-48小时左右达到高峰 生物半衰期为19小时，减少急性期刺激后每天可降 低50% 脑脊液中CRP测定值是不可靠的 败血症中的败血症中的CRPCRP浓度浓度 ( (敏感性、特异性、预测值）敏感性、特异性、预测值） 在早、晚发型败血症中动态测定最佳临界值为10mg/dl（斯坦福大学 ） 在所有败血症中30% 的CRP浓度正常 PPV 培养证实早期败血症为 5% 晚期败血症为34% 已经证实CRP浓度较高与感染密切相关. 早期和迟发性脓毒症阴性预测值三值均为最高(99.7 and 98.7) 24小时获得两个CRP浓度均小于10mg/L，脓毒症不诊断。 Benitz et al. Pediatrics. 1998;102:e41 C-C-反应蛋白浊度法测定率反应蛋白浊度法测定率 NeoReviews, 2005;6:e508-515 Light scattered is Proportional to concentration of antigen 影响影响CRPCRP的因素的因素 分娩方式 胎龄 败血症微生物类型 粒细胞缺乏 手术 预防接种 严重的病毒感染（如：病毒、单纯疱疹病毒、轮状病毒 、流感病毒） NeoReviews, 2005;6:e508-515 降钙素原降钙素原 (PCT)(PCT) PCT 由单核细胞和干细胞产生的降钙素前肽产生 PCT在接触到细菌内毒素 4-6后开始升高在6-8小时达到高峰 其半衰期为25-30小时 高浓度的PCT发现在RDS、IDM 和血流动力学不稳定的婴儿 PCT 值 2.3ng/ ml 且 CRP 30mg/ L 表示晚发性败血症发 生可能性很大 细胞表面标志和粒细胞集落刺激因子细胞表面标志和粒细胞集落刺激因子 嗜中性粒细胞的CD11b和CD64是最有希望的标记物 败血症培养中CD64敏感性占80%，特异性占79%. 同样CD11b的敏感性占96-100%特异性占81-100% GSF, 有骨髓产生的调节作用可以促进败血症中性粒细胞 增殖。浓度200pg/ml 敏感性为 95%、特异性为 99%. 败血症细胞因子败血症细胞因子 细胞因子通过介导结合到特定的细胞受体传感信号，以不 同的靶细胞，在脓毒症的发病机制中发挥体细胞之间生物 效应的的通信作用 白细胞介素-6（单核吞噬细胞）被证明能增加在早期败血 症发病，但灵敏度降低，在24-48个小时的浓度迅速下降 而变成不可检测在24小时（IL-6的正常血浆浓度是 10mg/ml IL6（早期敏感）与CRP（后期和特殊的），在最初的48 小时的联合检测与单独标记相比提高了灵敏度 Mehr et al. pediatr Infec Dis J.2000;19:879-87 败血症细胞因子败血症细胞因子 IL8 是促炎性因子（单核巨噬细胞）被认为是一 种明确的标记敏感性为81-90%特异性为76-100% 。 IL8的复合体和 (70pg/ml)和 CRP (10mg/L) 的 敏感性为 80% 特异性为87%. 与对照组相比TNF 和 IL6均值明显高于 败血症 患者 Franz et al. Pediatrics 2004;114:1-8 败血症分子遗传学研究败血症分子遗传学研究 聚合酶链反应（PCR）分析依赖于一个事实，即细菌特异 性16S rRNA基因是保守基因，是用于临床样品细菌鉴定 的一种有用的方法 PCR 检测的主要问题是样本DNA量小和时间残留导致的 假阳性 通过PCR没有检测到病原体微生物图案 实时 PCR 结合DNA芯片技术将会识别生物抗菌性 蛋白质组学：发现在感染新生儿中有八个蛋白学清水平改 变 晚发性败血症晚发性败血症 LOSLOS 病原体获得性感染病原体获得性感染 微生物年代的变化微生物年代的变化 - -19501950年的金色葡萄球菌年的金色葡萄球菌( (噬菌体型噬菌体型 80/81)80/81) - -19601960年革兰阴性菌年革兰阴性菌( (假单胞菌、肺炎克雷伯假单胞菌、肺炎克雷伯 ) ) - -19701970年年 B B族链球菌族链球菌 - -19801980年年 MRSA MRSA 和和 CONSCONS - -19901990年除年除MRSAMRSA和和CONSCONS还有肠球菌、耐药革还有肠球菌、耐药革 兰阴性兰阴性 菌阴性、念珠菌菌阴性、念珠菌 微生物数量% 革兰氏阳性菌微生物 凝固酶硬性葡萄球菌 金色葡萄球菌 肠球菌 B族链球菌 其他 922 629 103 43 30 117 70.2 47.9 7.8 3.3 2.3 8.9 革兰氏阴性菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯氏 假单胞菌 沙雷 其他 231 64 52 35 33 29 18 17.6 4.9 4.0 2.7 2.5 2.2 1.4 真菌 白色念珠菌 近平滑念珠菌 其他 160 76 54 30 12.2 5.8 4.1 2.3 Total1313100 晚发性败血症首次发病微生物的分布晚发性败血症首次发病微生物的分布 B Stoll, et al, Pediatrics 2002; 110; 285-291 晚发性败血症晚发性败血症 (LOS)(LOS) 晚发性败血症早期确诊是极低体重新生儿的一大挑战晚发性败血症早期确诊是极低体重新生儿的一大挑战 通常发生在通常发生在NICUNICU需要长时间住院治疗和需要长时间住院治疗和TPNTPN的极低的极低 出生体重儿出生体重儿 超过超过1/51/5（21%21%）的极低出生体重儿会发生）的极低出生体重儿会发生LOSLOS 理想的生物标记物对理想的生物标记物对确定感染感染/ /炎症将是有益的炎症将是有益的 理想的生物标志物理想的生物标志物LOSLOS 临床特性临床特性 - -用于开始和停止抗生素使用用于开始和停止抗生素使用 - -敏感性和预测值接近敏感性和预测值接近100% 100% - -早期发现感染早期发现感染 - -及早发现病原体或病原体的具体种属及早发现病原体或病原体的具体种属 - -检测病情进展，指导抗菌治疗检测病情进展，指导抗菌治疗 - -在疾病早期预测疾病的严重程度在疾病早期预测疾病的严重程度 - -评估预后评估预后 理想的生物标志物理想的生物标志物LOSLOS 实验室特性实验室特性 稳定化合物可能允许标本采集时间窗稳定化合物可能允许标本采集时间窗 定量测定生物标记物浓度定量测定生物标记物浓度 测量的自动性和易操作性测量的自动性和易操作性 快速周转时间快速周转时间 样本体积小样本体积小 每日可用性强、成本低每日可用性强、成本低 诊断测试工具预测结果排除/执行时间 (h) 简单 (CBC,I/T 比)PoorFair二者都不存在4-6 Complex (hematologic scores) Fair?二者都不存在8-17 Acute phase proteins (CRP) GoodGood排除t4-6 Chemokines/ cytokines 很好Good (higher in severe sepsis) 排除4-6 Leukocyte Surface antigen (CD 64) 很好Good (higher levels in severe sepsis) 排除4 Q PCR (Gram- specific gene probe) Very good (gram negative) Fair (gram positive) ?执行8-17 诊断标志物和晚发性败血症诊断标志物和晚发性败血症 开始注射用抗生素开始注射用抗生素 ( (AbAb) ) 采取培养标本采取培养标本 (72(72小时发报告小时发报告.) .) 培养 - ve 临床回复临床回复 ( (停止停止 AbAb) ) 临床病变临床病变 ( (继续继续AbAb x 7-10 x 7-10 天天) ) 培养 + ve 肺炎、败血症肺炎、败血症 ( (继续继续 AbAb x 7-10 x 7-10 天天) ) 脑膜炎、骨髓炎脑膜炎、骨髓炎 ( (继续继续 AbAb x 3-6 x 3-6周周) ) 抗生素治疗抗生素治疗 早发性败血症: -氨苄青霉素和氨基糖苷类或头孢噻肟 院内感染: -万古霉素/ Oxacellin/头孢噻肟 (对6070% 的Gm阴性微生物有药敏性) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌: -万古霉素/环丙沙星/ 阿米卡星 肠球菌: -氨苄青霉素和庆大霉素 假单胞菌: -哌拉新林他唑巴坦 和 阿米卡星 耐青霉素金黄色葡萄球菌: 氟唑西林、萘夫西林或甲氧西林 Joseph B. Cantey, MD, Pablo J. Sanchez, MD, Department of Pediatrics UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 辅助治疗辅助治疗 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG): 没有充足的证据支持疑似或 确诊败血症治疗中常规使用IVIG。 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF): 没有足够的证据支持使用 G-CSF。 换血: 在新生儿败血症中还没得到很好的研究，可在某些 情况下谨慎使用（DIC、严重代谢性酸中毒） 已酮可可碱: 这种甲基黄嘌呤已推测急性损伤期可调节 RES的活性，降低嗜中性粒细胞的活化。 Tripathi S et al. Internet Journal of medical update 2010;5:45-54 CRP CRP 对早发性败血症的诊断有指导意义对早发性败血症的诊断有指导意义 NeoReviews, 2005;6:e508-515 CRP CRP 对晚发性败血症的诊断有指导意义对晚发性败血症的诊断有指导意义 NeoReviews, 2005;6:e508-515 对孕对孕35-3735-37的孕妇进行阴道和直肠进行的孕妇进行阴道和直肠进行GBSGBS培养培养 1 1 IPAIPA阳性阳性 前一个婴儿侵袭性前一个婴儿侵袭性GBSGBS病变病变 当前孕中有当前孕中有GBSGBS菌尿菌尿 ( (除非是在没有胎膜早破是儿计划剖宫产除非是在没有胎膜早破是儿计划剖宫产 ) ) 未知的未知的GBSGBS及以下及以下 胎龄胎龄1818小时小时 孕妇产时发热孕妇产时发热( (体温体温 38.038.0 o oC C ( ( 100.4100.4 o o F)F) 2 2 IPAIPA阴性阴性 前次妊娠时前次妊娠时GBSGBS培养阳性培养阳性 除非妊娠期培养阳性或上除非妊娠期培养阳性或上 一个婴儿有侵袭性一个婴儿有侵袭性GBSGBS病病) ) 对于缺乏劳动或胎膜早破计划剖宫产者对于缺乏劳动或胎膜早破计划剖宫产者 ( (忽略忽略GBSGBS培养情况培养情况) ) 对于阴道和直肠对于阴道和直肠GBSGBS培养筛查阴性者，可忽略分娩培养筛查阴性者，可忽略分娩 时感染危险因素时感染危险因素 1 Exceptions women with GBS bacteriuria during the current pregnancy or women with a previous infant with invasive GBS disease. 2 If chorioamnionitis is suspected, broad spectrum antimicrobial therapy that includes an agent known to be active against GBS should replace GBS LAP. 分娩时使用抗生素可预防早发型分娩时使用抗生素可预防早发型GBSGBS疾病疾病 IAP IAP 对对 EOS EOS 和和 GBSGBS发病率的影响发病率的影响 GBS的发病率已经下降，但革兰阴性菌 LOS的发病率保持不变。 引起EOS的革兰阴性菌的比例增加。 在NICU隔离病房增加抗革兰氏阴性菌抗生 素使用与IAP可能无关，但进一步明确上述 观察 。 NICUNICU中的念珠菌病中的念珠菌病 在LOS极低出生体重儿的1500g的感染率 为10-15%。 发病率从3.51/1000（1995）降至 2.68/1000（2004）。 白色念珠菌是继C平滑念珠菌后的另一常见 菌种。 Clinics in perinatology 2008;35:223-249 侵袭性念珠菌病感染高危因素侵袭性念珠菌病感染高危因素 主要因素相关条件 长期使用抗生素 中心静脉置管 在ICU时间超过7天 腹部手术 高营养 抑酸药物使用 出生体重 1000 g 胎龄32周 5 min Apgar 5 胃肠道念珠菌定植 鼻胃管 经阴道分娩 念珠