病毒性肝炎（医本）课件

病毒性肝炎 （viral hepatitis） 1 病毒性肝炎 一、概述： Viral hepatitis是多种肝炎病毒引起的， 以肝脏损害为主的的一组全身性传染病。主 要通过粪口、血液或体液传播。 主要临床表现：疲乏、食欲减退、厌油、 肝肿大、肝功能异常，部分病例出现黄疸， 无症状感染常见。 2 病毒性肝炎 是我国感染率和发病率最高的传染病 以甲、乙型病毒性肝炎最常见！ 约25% HBsAg阳性者可发展为慢性 肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌） ，其发生肝癌的相对危险率为10 100倍。 3 乙型病毒性肝炎 全球约3.5亿病人，死亡200万人年； 以亚洲（东亚、东南亚）感染率及发病 率 最高。 4 我国HBV流行状况 HBV流行率 50%60% HBsAg阳性率 9.75%。(广东12.6-17.8%) HBeAg阳性率 31.94% 无症状携带者 1.2亿 乙型肝炎病人 约2800万 年发病率 230/10万 HBV相关疾病年死亡人数 27.3万 5 二、病原学 己确定的有5型：HAV、HBV、HCV、 HDV、HEV 不确定的2型： HGV、T T V 6 几种肝炎病毒的共同特点： 除HBV和TTV属DNA病毒外，其余均属RNA病毒； 除HBV有3个主要抗原抗体系统外，其余只有一个 抗原抗体系统； HAV和HEV在肝细胞内复制，通过胆汁从粪便排出 ； 抵抗力较强，耐冷和干燥、一般浓度消毒剂无效 。 7 （一）HAV的基本特征： 微小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒属； 球形，直径2732 nm ，无包膜； HAV的标志： 抗-HAV-IgM 持续812W，近期感染； 抗-HAV-IgG 保存多年， 过去感染； HAAg 可在粪便检出，用于科研。 8 （二） The Structure of HBV POL Core, HBc antigen LHBs MHBs SHBs HBs antigen Partially double- stranded rc DNA 42 nm (Smallest known DNA virus) 嗜肝DNA病毒科，嗜肝DNA病毒属；9 Danes particle Small spherical particle Filamentous particles Or tubular structures 10 乙 型 肝 炎 病 毒 (Hepatitis B Virus; HBV) 病毒的基因组 HBV基因组又称HBV-DNA,由3200bp组成,为环状部分 双股DNA,分长(L),短(S)两股,L链含4个开放读码区 S: preS1 ,pre-S2, HBsAg C: HBcAg Pre-C: HBeAg P: DNAp X Xgene (HBxAg) 病毒性肝炎病毒性肝炎( (病原学）病原学） 11 3.HBV的抵抗力 强 ! 能耐受604h; 煮沸10min和一般浓度的消毒剂。 血清中3032,保存6个月; 20可保存15年 高压蒸气消毒可灭活 ! 病毒性肝炎病毒性肝炎( (病原学）病原学） 易感动物 黑猩猩 无满满意的细细胞培养体系 Hepatitis B Virus; HBV 12 Marker 三大抗原抗体系统： 抗 抗 抗 13 Marker 其他抗原抗体系统： PreS1 g 抗PreS1 PreS2g 抗PreS2 HBV-DNA HBV-DNAP 14 （三）HCV的基本特征 1.黄病毒科丙型肝炎病毒属； 2.为55nm直径的球形颗粒； 3.单股正链RNA（9400个核苷酸） 4.分6个组12个基因型： 中国北方2a型 南方1b型 香港 6a 型 15 结合 囊泡融合与病毒释放 RNA 复制 正链 负链 翻译与多肽链加工 脱壳 与膜融合 病毒装配与成熟 胞饮作用 HCV 生活周期 16 抗-HCV IgM 1.急性期； 2.慢性HCV活动复制期。 抗-HCV 1.有传染性；2.无保护性 ； 6.分子生物学标记： HCV-RNA 感染后12周检出，1.HCV存在 2.有传染性；3.评价抗病毒药物疗效。 5.抗原抗体系统： 17 （四）HDV的基本特征： 1.是一种缺陷的RNA病毒，必须有HBV 的辅助才能复制、表达抗原、引起肝损 害。 2.球形，病毒包膜为HBsAg； 3.只有一个抗原抗体系统： HDAg 出现在血中数日， 急性感染； 抗-HDV IgM 3040d 急性感染； 抗-HD 慢性感染；18 4分子生物学标记： HDV RNA 为病毒复制、评价抗病毒 疗效的指标； 5.HDV与HBV 可同时感染，也可在感染 后再重叠HDV感染。 19 （五）HEV的基本特征： 属于病毒亚组的成员，有2个亚型； 球状，无包膜，直径3234nm， 单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区 和非结构区； 血清免疫学标记： 抗-HEV IgM 消失较早 近期感染 抗-HEVIgG 不超过1年 近期感染 20 流行特点： 甲肝多为散发性发病，可因水和食物污染而 暴发流行。全年可见散发病例. 秋冬季多见见， 易感和高发病率人群: 以6个月10岁, 儿童多见。 戊型肝炎：全国各地均有散发病例，部分地区因 水污染造成流行； 雨季,洪水后流行; 儿童多为隐性感染; 成人多为临床性感染; 免疫力不持久 三 病毒性肝炎流行病学 (Epidemiology of viral hepatitis) 21 流行特点： 乙 、丙型肝炎四季散发 ： 乙肝家庭聚集现象 经血液或体液或母婴传播 22 甲型肝炎流行的地理分布甲型肝炎流行的地理分布 抗抗-HAV-HAV流行率流行率 高 中等 低 很低 Adapted from CDC23 乙型肝炎流行的地理分布乙型肝炎流行的地理分布 发病地区发病地区 乙肝标记物乙肝标记物 携带比率携带比率 比率比率 ( (HBsAgHBsAg阳性阳性) ) 高高 7095%7095% 820% 820% 中等中等 2055% 2055% 27% 27% 低低 46% 46% 60%;尿胆红素阳性,尿胆原阴性; Gt, AKP明显显升高) 无明显显消化道症状和乏力 主要鉴别诊断: 重型肝炎: 消化道症状重，全身一般状况差 肝外阻塞性黄疸: 临临床特征 主要依靠影像学检查检查 病毒性肝炎病毒性肝炎( (临床表现）临床表现） 66 （六）特殊人群的肝炎表现 小儿肝炎的特点：多不表现症状而成为隐性 感染。有症状者一般表现较轻，以无黄疸型 或迁延性肝炎为主。 老年肝炎的特点 ：黄疸发生率高，黄疸程度 较深，持续时间较长；淤胆型较多见，合并 症较多；重型肝炎比例高，病死率也较高。 67 特点 ：消化道症状较明显，产后大出血多见， 重型肝炎比例高，因而病死率较高，可对胎 儿有影响 (早产，死胎，畸形）。妊娠合并 戊型肝炎时病死率可高达30%以上。妊娠期 合并乙型肝炎时，胎儿受传染的机会大。 3妊娠期肝炎： 68 六.实验室检查 1.血清酶的检测： ALT.AST.ALP. r-GT （肝脏炎症活动最敏感的指标. 但与肝坏死的严重程度 不成正比） 2.血清蛋白的检测： （1）肝损害时合成血清蛋白的功能下降，导致血清蛋 白浓度下降。 （2）A/G的检测有助于慢性活动性肝炎和肝硬化的诊断 。 血清白蛋白: 降低程度与肝功能衰竭程度成正比 （一）肝功能受损的相关检查 69 七 病毒性肝炎的实验室检查 (Laboratory detection of viral hepatitis) 3. 血清和尿胆色素 血清总胆红素: (与肝细胞坏死严重性相关的指标) 血总胆红素(TBIL)升高代表肝细胞有坏死,其升 高程度与肝细胞坏死的严重程度成正比,重型肝 炎患者TBIL171mol/L.黄疸越深预后越差 尿双胆检测: 尿胆原与尿胆红素均增加. 病毒性肝炎病毒性肝炎( (实验室检查）实验室检查） 70 七 病毒性肝炎的实验室检查 (Laboratory detection of viral hepatitis) 4. 凝血酶原活动度(PTA): 降低程度与肝细胞坏死严重程 度相关. 5. 胆碱酯酶活性: 降低程度与肝细胞坏死严重程度相关. 6. 血氨浓度检测 提示肝性脑病 病毒性肝炎病毒性肝炎( (实验室检查）实验室检查） PTA2年)阳性患者,常伴HBsAg阳性, HBV-DNA有时阴性. 病毒性肝炎病毒性肝炎( (病原学）病原学） 77 乙 型 肝 炎 病 毒 (Hepatitis B Virus; HBV) HBcAg/抗HBc系统 HBcAg： 肝细胞内和HBV病毒颗粒中，阳性表明 HBV复制活跃。 抗HBc：低滴度：过去感染的标志，窗口期 高滴度：HBV复制活跃 IgM 抗HBc：HBV感染的急性期，慢性感染的急 性活动期，慢性HBV感染有持续性 HBV复制活跃 病毒性肝炎病毒性肝炎( (病原学）病原学） 78 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） Window phase：HBV急性 感染的恢复期，HBsAg消失， 抗HBs尚未出现 的空隙期 Acute Hepatitis B 79 七 病毒性肝炎的实验室检查 (Laboratory detection of viral hepatitis) 小 结 唯一的保护性抗体： 抗HBs HBsAg代表现症感染，不代表传染性 空窗期及空窗期标志物（抗HBc/抗HBe） 抗HBe的临床意义(康复/前C变异/HBV-DNA整合） HBV感染的血清复制指标 HBV DNA ; HBV DNAp HBeAg ; HBcAg ; PreS2 ; PHSA-R 高滴度抗HBc；IgM 抗HBc 病毒性肝炎病毒性肝炎( (实验室检查）实验室检查） 80 七 病毒性肝炎的实验室检查 (Laboratory detection of viral hepatitis) 一. 丙型肝炎 血清标志物 血清免疫学标志物: 抗HCV(IgG, IgM) 血清分子生物学标志物: HCV-RNA: Quality test ：nested RT-PCR； TMA(transcription-mediated amplification) Quantity test ：real time PCR: bDNA （branch DNA hybridization)， Genotyping 病毒性肝炎病毒性肝炎( (实验室检查）实验室检查） 81 七 病毒性肝炎的实验室检查 (Laboratory detection of viral hepatitis) 一. 丁型肝炎 血清标志物 血清免疫学标志物: 抗HDV IgG; 抗HDV IgM; HDAg 血清分子生物学标志物: HDV-RNA (HDV cDNA杂交;套式RT-PCR) (肝组织) 病毒性肝炎病毒性肝炎( (实验室检查）实验室检查） 82 七 病毒性肝炎的实验室检查 (Laboratory detection of viral hepatitis) 一. 戊型肝炎 血清标志物 抗HEV IgG; 抗HEV IgM 粪便中HEV检测(血清） HEV-RNA(RT-PCR) 病毒性肝炎病毒性肝炎( (实验室检查）实验室检查） 83 七.并发症与后果 甲型与戊型肝炎仅引起急性肝炎，少数发展 为重型肝炎而不转为慢性，合并症少见。 乙型肝炎为全身感染性疾病 各系统均可发生并发症，消化系统（胆道炎症，胰 腺炎，胃肠炎等）内分泌系统（糖尿病）, 血液系 统（再障，溶血性贫血）循环系统（心肌炎，结 节性多动脉炎）泌尿系统（肾小球肾炎，肾小管 性酸中毒）皮肤（过敏性紫癜） 84 重型肝炎继发细菌感染（胆系感染，自发 性腹膜炎） 肝硬化是乙型和丙型肝炎的重要后果。 急性和亚急性肝炎易发展为坏死后性肝硬化 ，慢性肝炎易发展为门脉性肝硬化， 淤胆型肝炎则可演变为胆汁性肝硬化。 乙型肝炎在我国是肝细胞癌的主要病因， 其次是丙型肝炎。 85 各型肝炎临床转归 急性肝炎 急性甲、戊型病毒性肝炎基本痊愈,无慢性化,个别可转化 为为重型肝炎,或遗遗留肝炎后高胆红红素血症.妊娠后期合并急 性戊型病毒性肝炎病死率高,10% 20%,最高达39% 急性乙、丙、丁型病毒性肝炎有多种临床转归: 痊愈；慢性肝炎；重型肝炎 86 30 30 年 急性感染 慢性乙型肝炎肝硬化肝癌 死亡 慢性携带者 痊愈 肝硬化 痊愈 死亡 静止性肝硬化 Progress of HBV infection Hepatic failure 5年内12-30% 5年内6-15% 87 六、各型病毒性肝炎的临床转归 急性丁型肝炎 急性HDV与HBV同时感染(Coinfection of HBV and HDV) 急性起病,有HBV和HDV急性感染的标志物 疾病转归呈良性经过,慢性转化率约5%, HDV与HBV的重叠感染(HBV and HDV Superimposed infection; HDV and HBV super-infection) 在慢性HBV感染的基础上重叠感染HDV 使病情加重, 甚至成重型肝炎 慢性转化率高, 约70% 88 各型肝炎临床转归 慢性肝炎病毒感染: 无症状或临床诊断为慢性轻度肝炎，无反复炎症活动 者, 预后良好,一般不会发展至肝硬化 反复炎症活动的中度以上慢性肝炎患者小部份 (30%) 可发展至肝硬化和肝癌(15%) 重型肝炎: 预后差, 病死率达70%以上 淤胆型肝炎: 预后良好, 慢性者可至胆汁性肝硬化 病毒性肝炎病毒性肝炎( (临床表现）临床表现） 89 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 诊断依据 一. 流行病学资料 二. 临床特点 三. 实验室资料 肝功能受损的实验室改变 病原标志物检测结果 肝组织病理检查结果 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 90 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 甲型肝炎的诊断 急性肝炎的临床特点 抗HAV IgM阳性；抗HAV IgG滴度升高； 粪便中HAV颗粒、HAV抗原、HAV RNA 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 91 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 乙型肝炎的诊断 各种临床类型肝炎的临床特点 肝损伤的有关实验室检查 HBV现症感染标志物的阳性 肝组织病理检查 急慢性肝炎的鉴别方法诊断 血清HBV-M阴性的病毒性肝炎 无症状HBV感染的肝损害的判断 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 92 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 急性乙型肝炎的诊断 急性肝炎的临床特点 急性HBV感染的证据（无特异指标，无特异指标， 强调动态观察强调动态观察HBV-M HBV-M ） 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 既往无乙肝病史： 急性期HBsAg阳性，恢复期HBsAg阴转,并且抗HBs阳转 发病前6M内HBV-M确为阴性，但发病后HBsAg阳性者 急性期抗HBc-IgM高滴阳性,抗HBc-IG 阴性者 急性期HBV-M阴性，恢复期出现抗HBs或/和抗HBe或抗HBc者 93 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 慢性乙型肝炎的诊断 慢性肝炎的临床特点 慢性肝炎的实验室指标的变化(肝功能,肝组织病 理学) HBV现症感染的证据 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 94 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) HBV现症感染的证据 现症感染 现在是HBV感染者， 体内存在HBV. 见于各种临床类 型的 乙型肝炎, HBsAg 慢性携带者 主要指标： 血清中能检测出病毒成分：HBsAg 、 HBeAg、 HBcAg、HBV-DNA、抗HBc IgM 等任一项 阳性 复制与传传染性 HBeAg, HBV-DNA, HBcAg, HBV-DNAp, 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 95 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 重型乙型肝炎的诊断 重型肝炎的临床特点 HBV现症感染的标志物阳性 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 96 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 丙型肝炎的诊断 各临床类型肝炎的临床特点 血清抗HCV和/或HCV-RNA阳性 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 97 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 丁型肝炎的诊断 HDV+HBV同时感染(Coinfection) 急性肝炎的临床特点 HDV和HBV急性感染的血清标志物改变 HDV+HBV重叠感染(Super-infection) 各临床类型肝炎的临床特点 HBV现症感染的血清标志物改变 HDV感染标志物阳性 (IgM HDV, IgM HDV, HDV-RNA) 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 98 八 病毒性肝炎的诊断 (Diagnosis of viral hepatitis) 戊型肝炎的诊断 急性肝炎的临床特点 HEV感染的血清学标志物阳性 IgG 抗HEV 1:40阳性,或抗体滴度4 倍以上升高 IgM 抗HEV阳性 病毒性肝炎病毒性肝炎( (诊断）诊断） 99 九.鉴别诊断 （一）其他原因引起的黄疸 1.溶血性黄疸 2.肝外梗阻性黄疸 （二）其他原因引起的肝炎 1.其他病毒引起的肝炎：EBV.CMV 2.感染中毒性肝炎：细菌.；立克次体.钩端螺旋体感染 3.药物引起的肝损害 4.酒精性肝病 5.肝豆状核变性（Wilson病）100 九 病毒性肝炎的治疗 (Treatment of viral hepatitis) 急性病毒性肝炎的治疗 一般支持疗法为主 适当的隔离（甲型肝炎至起病后3周；戊型肝炎至起病 后2周） 恰当的对症治疗 抗病毒治疗：急性无黄疸型丙型肝炎可考虑应用干扰素 抗病毒治疗 病毒性肝炎病毒性肝炎( (治疗）治疗） 101 九 病毒性肝炎的治疗 (Treatment of viral hepatitis) 慢性病毒性肝炎的治疗 一般支持疗法（适当休息、合理饮食、心理辅导） 恰当的对症治疗：“护肝”药物不宜应用过多，在 有肝脏明显炎症活动时宜采用12种“护肝药” 抗纤维化治疗 抗病毒治疗 病毒性肝炎病毒性肝炎( (治疗）治疗） 102 干扰素（IFN 、Peg-干扰素） 用 法： IFN：500万 im 7d，随后qod2448w Peg-干扰素 180 g im qw 用药指征：有HBV复制活跃，ALT升高的慢性乙型肝炎病 人 慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗 103 拉米夫定（Lamivudine） 用 法：100mg po qd，疗程视疗效而定 用 药 指 征：有HBV复制活跃的慢乙肝病人 九 病毒性肝炎的治疗 过早停药后复发率高，甚至病情加重 104 N N N N OP O O NH2 O O O O O 化学结构：单磷酸腺苷核苷酸类似物 作用机理：抑制HBV DNA链的合成 临床疗效：对HBV野生株和拉米夫定耐药株同样有效 服药方法：口服，10mg，qd 安全性：48周的安全性与安慰剂相似 显著特点：耐药变异发生迟且罕见 -阿德福韦酯阿德福韦酯 2005年4月在中国批准 105 恩替卡韦 鸟嘌呤类似物 具有极强的抗HBV能力, 应用 32w时DNA量降低了8个log 0.5mg 口服，qd 安全性良好 106 抗病毒药物的疗效判断 完全应答：HBV-DNA阴转、 HBeAg/抗HBe转换、ALT复常 部分应答： HBV-DNA阴转、 ALT复常、无HBeAg/抗HBe转换 无效：未达上述标准者 短期疗效（End treatment response)：治疗中至停药时有效 长期疗效(Sustained response)：停药后随访612月无复发者 反跳（Breakthrough）：用药过程中复发 复发（Relapse）：停药后复发 九 病毒性肝炎的治疗 107 慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗 干扰素: IFN , 300万 im qod24 48w 聚乙二醇干扰素, 90 180 g /次, qw 24 48w Rivavirin: 80 1200/d,;或10 12 mg /kg.d 24 48周 干扰素+病毒唑的联合用药是治疗慢性丙型病毒性肝炎的最 佳选择 九 病毒性肝炎的治疗 108 重型病毒性肝炎的综合治疗 一、 支持疗法: 高热量, 充足维生素, 高蛋白,输血浆,白蛋白， 维持水电解质平衡 二、 对症治疗 肝性脑病的治疗: 氨中毒的防治: 减少氨的吸收(低蛋白或无蛋白饮食,口服不 吸收的抗生素, 乳果糖,食醋灌肠) 降低血氨: 精氨酸, 乙酰谷酰氨 纠正神经递质和氨基酸失衡: 左旋多巴, 支链氨基酸 防治脑水肿: 甘露醇, 速尿, 高渗糖等 三、促进肝细胞再生 九 病毒性肝炎的治疗 109 出血的防治: 输新鲜血, 血小板, 血浆 消化道出血应用络赛克, 雷尼替丁, 善宁等止血药物 腹水的治疗: 补充白蛋白, 利尿, 抗感染 不主张快速大量放腹水,但可腹水回收治疗 肝肾综合征的治疗: 扩张肾血管,补充血容量 利尿 不用对肾有损害的药物 必要时血液透析治疗 继发感染的防治: 以抗革兰