药物治疗学中枢神经系统退行性疾病的药物治疗课件

2016年执业药师继续教育 -中枢神经系统退行性疾病 的药物治疗 教师简介： 张庆柱，男，59岁，山东大学药学院 药理学教授，博士生导师。 e-mail： 中枢神经系统退行性疾病是一类以特定 脑区神经元退化和不可逆性丢失为特征 的病变，包括帕金森病（PD）、阿尔茨 海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和肌 萎缩性侧索硬化症（ALS）。尽管各自 的临床和神经病理学表现截然不同，但 共同的基本特征是相关脑区结构和功能 上的神经退行性变。 目前的药物治疗只是缓解症状，并不能 从根本上改变病程。四种疾病中，对症 治疗效果最好的是帕金森病，有多种药 物可供选用，能够延长病人的生命和改 善功能；而其余三种疾病尚缺乏令人满 意的治疗药物。本章介绍帕金森病和阿 尔茨默病的药物治疗。 【帕金森病】 一、病因与发病机制 多巴胺学说认为，帕金森病的发病机制 与缺乏中枢神经递质多巴胺有关。主要 病变区在黑质纹状体多巴胺神经通路 。 黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹 状体束作用于纹状体（壳核和尾状核细胞） ，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用，尾 核中的胆碱能神经元则发挥兴奋作用。帕金 森病患者多巴胺（DA）能神经元变性（黑色 素细胞缺失达70%80%），而兴奋性胆碱 能神经元功能相对亢进，造成多巴胺能神经 功能和胆碱能神经功能失衡，因而产生震颤 麻痹的一系列症状。 新近提出氧化应激-自由基学说，认为 DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑 质部位Fe3+催化下生成O-2和OH，促 进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能 神经细胞膜功能。 二、临床表现 又称震颤麻痹，是一种慢性进行性运动障碍， 属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。 主要症状为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和 姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症 状，不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。 老年性血管硬化、病毒性脑炎、一氧化碳中毒 、脑外伤及抗精神病药物等均可引起类似帕金 森病的症状，称为帕金森综合征。 三、主要治疗药物 治疗药物主要分两个方面，一是用拟多 巴胺类药物补充脑内DA的不足，提高 DA能神经功能；二是用中枢性抗胆碱 药物对抗胆碱能神经，降低胆碱能神经 兴奋功能。因此常用药物有拟多巴胺类 药和中枢性抗胆碱药两大类。 （一）复方左旋多巴 1. 苄丝肼左旋多巴是将苄丝肼与左旋多巴按 1:4剂量合用，组成的复方制剂称美多巴（ madopar）片； 2. 卡比多巴左旋多巴是将卡比多巴与左旋多 巴按1:10的剂量合用，组成的复方制剂称为 信尼麦（sinemet）片。 多巴胺本身不能通过血脑屏障，左旋多巴是 多巴胺生物合成的中间产物，可以通过血脑 屏障，在脑内芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用 下生成多巴胺，因此左旋多巴被用作前药来 增加多巴胺水平。给药后，左旋多巴在脑外 组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺，使得 大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外 周产生的多巴胺常会引起诸多不良反应。 外周脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴不 易通过血脑屏障，可以抑制左旋多巴在 脑外组织中的脱羧反应，使左旋多巴在 外周生成多巴胺减少，而透过血脑屏障 进入脑内生成多巴胺增多，既能提高左 旋多巴的疗效，又能减轻其外周不良反 应，是十分合理与必要的联合用药。 大约75%的病人对该类药物有效，作用 特点为： 疗效与黑质纹状体病损程度相关，轻 症病人和较年轻患者疗效好，重症和年 老体弱者疗效较差。这是因后者病变严 重，残存DA能神经元较少，摄取和储 存DA能力差，故疗效较差。 对肌肉僵直和运动困难疗效好，改善 肌肉震颤症状疗效差。 起效慢，一般在用药23周才出现客 观体征的改善，16个月以上才获得最 大疗效，但疗效持久，且随用药时间延 长而递增。 该类制剂的不良反应都是由于左旋多巴在体 内转变成DA所致。 胃肠道反应：治疗初期约80%患者出现恶 心、呕吐和食欲不振等，与DA兴奋延脑催吐 化学感受区D2受体有关，继续用药，该反应 可消失。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等， 饭后服药或放慢剂量递增速度症状可减轻。 偶见消化道溃疡出血或穿孔。 心血管反应：治疗初期约30%患者出现轻 度体位性低血压，少数患者有头晕，继续用 药可减轻。由于多巴胺对受体有激动作用 ，因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛 和心律失常等。 精神症状：出现失眠、焦虑、恶梦、幻觉 、夜间谵妄和精神错乱等，需减量或更用其 它抗震颤麻痹药。 不自主的异常运动：长期用药高龄患 者出现头颈前后、左右不规则扭动、皱 眉、张口、咬牙、伸舌等多种头面部不 自主运动，年轻患者出现舞蹈样异常运 动，与黑质纹状体变性引起脱神经过 敏及服药后纹状体内DA浓度过高有关。 另外，表现“开关现象”，大多数发生 于持续服药1年以上，突然发生短暂少 动（关状态），持续10min至数小时后 又突然自然恢复（开状态），可数天 发作1次，也可一日发作数次。一旦发 生应减量或停用。 药物相互作用包括： 维生素B6是多巴脱羧酶辅基，能加速左旋 多巴在肝中转化成多巴胺，使DA疗效降低， 外周不良反应增强。禁与维生素B6合用。 利血平可耗竭黑质纹状体中多巴胺，故降 低左旋多巴疗效，两者也不宜合用。 抗精神病药阻断中枢多巴胺受体，除降低 左旋多巴疗效外，还可引起帕金森综合征。 （二）多巴胺受体激动剂 该类药物通过兴奋纹状体的多巴胺受体具有 较好疗效。目前大多推崇非麦角类DR激动剂 为首选药物，尤其适用于早发型PD患者的病 程初期。这类长半衰期制剂包括吡贝地尔缓 释剂和普拉克索，能避免对纹状体突触后膜 的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运 动并发症的发生。其中普拉克索既可以改善 运动症状，同时也可改善抑郁症状。 DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似 ，不同之处是它的症状波动和异动症发 生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和 精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进 等）的发生率较高。临床用药应从小剂 量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效 而较少出现副作用为止。 （三）单胺氧化酶B型（MAO-B） 抑制剂 抑制多巴胺的重摄取及突触前受体，促 进脑内多巴胺的功能。主要有司来吉兰 和雷沙吉兰。 （四）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT ）抑制剂 主要有恩他卡朋和托卡朋，是一类可逆、 特异性、主要作用于外周的COMT抑制剂 ，与左旋多巴合用，可以减少左旋多巴代 谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋 多巴生物利用度以及脑内可利用的左旋多 巴总量增加。 恩他卡朋双多巴片为恩他卡朋/左旋多巴/卡 比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同可分 成种剂型。在PD早期首选左旋多巴 COMT抑制剂，不仅可以改善症状，而且有 可能预防或延迟运动并发症的发生；在疾病 中晚期，如果应用复方左旋多巴疗效减退时 ，可以添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进 一步改善症状的目的。 （五）金刚烷胺 该药可促使纹状体中残存的DA能神经 元释放DA，并抑制DA再摄取，且有 直接激动DA受体及较弱的抗胆碱作用 ，对PD患者的少动、强直、震颤及异 动症均有改善作用。 金刚烷胺见效快，持续时间短，用药数天即 可获得最大疗效，但连用68周后疗效逐渐 减弱。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑 ，可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有 关。另外，每日剂量超过300mg，可致失眠 、精神不安及运动失调等。偶致惊厥，故癫 痫患者禁用。 （六）中枢性抗胆碱药 阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的 作用，疗效不如左旋多巴。主要适用于： 轻症患者； 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； 与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到 进一步改善； 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。 代表药物是苯海索（安坦），外周抗胆碱作 用弱（仅为阿托品1/101/2），抗震颤疗效 好，但改善僵直及动作迟缓较差。不良反应 与阿托品相似但较轻，有口干、散瞳、视力 模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶见精神紊 乱、激动、谵妄和幻觉等。青光眼和前列腺 肥大者慎用或禁用。 四、选药原则 （一）早发型（65岁）不伴有智 能减退的患者可有如下选择： 非麦角类DR激动剂普拉克索、 吡贝地尔等； MAO-B抑制剂司来吉兰； 金刚烷胺； 复方左旋多巴有苄丝肼左旋多巴 、卡比多巴左旋多巴； 复方左旋多巴COMT抑制剂恩 他卡朋。 首选药物需根据不同患者的具体情况而选择不 同方案。根据美国、欧洲治疗指南： 首选方案是 DR激动剂， MAO-B抑制剂 ，或复方左旋多巴COMT抑制剂； 若患者由于经济原因不能承受高价格的药物， 则可首选方案金刚烷胺； 若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状， 或出现认知功能减退，则可首选方案复方左 旋多巴或复方左旋多巴COMT抑制剂； 也可在小剂量应用方案 DR激动剂、 MAO-B抑制剂或金刚烷胺时，同时小剂量 联合应用方案复方左旋多巴。 对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳 的情况下，可选用中枢抗胆碱药苯海索。 （二）晚发型（65岁）或伴智能减退的患 者，一般为如下选择： 首选复方左旋多巴，如症状加重，疗效减退 可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT 抑制剂。尽量不用抗胆碱药物，尤其老年男 性患者，因具有较多的副作用。 症状波动和异动症是晚期患者药物治疗中最 棘手的副作用，处理措施包括调整药物剂量 、用法和手术治疗（脑深部电刺激术）。 五、用药注意事项 1左旋多巴应从小量起始，逐步加量，维持 量应尽量小。含左旋多巴制剂需餐前1h或餐 后1.5h服药。复方左旋多巴常释剂起效快， 而控释剂维持时间相对长，但起效慢、生物 利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转 换时需加以注意。 卡比多巴左旋多巴控释片可以从刻痕处掰开 ，但不能咀嚼或研碎服用。因饮食中的蛋白 质可减少左旋多巴吸收，降低疗效，应注意 低蛋白饮食。 2. 非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）不能 与左旋多巴同时服用，在使用左旋多巴制剂 前至少两周，必须停止使用MAOI。 司来吉兰（常释剂）的用法为每日2次，在早 晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免 引起失眠。由于氟西汀及其代谢产物的半衰 期较长，停药最少五周后才可服用司来吉兰 ；而司来吉兰及其代谢产物半衰期短，停药 两周后即可服用氟西汀。雷沙吉兰每日1次， 早晨服用。 3吡贝地尔缓释片应于进餐结束时用 半杯水吞服，不要咀嚼或研碎服用。普 拉克索停止使用时，应以每天减少 0.75mg的速度逐渐停止应用，直到日剂 量降至0.75mg。此后，应每天减少 0.375mg。 4. 恩托卡朋服用次数与复方左旋多巴相同， 若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少 于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同 服，单用无效。托卡朋每日3次，第一剂与 复方左旋多巴同服，此后间隔6h可以单用。 5. 金刚烷胺末次应在下午时前服用。 六、患者教育 1多食富含纤维素和易消化的食物， 多吃新鲜蔬菜、水果，多饮水，多食含 酪氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻等， 可促进脑内多巴胺的合成。适当控制脂 肪摄入，蛋白质饮食不可过量。高蛋白 饮食可降低左旋多巴的疗效。 2进行相应的康复或运动训练，如健身操、 太极拳、慢跑等运动，进行语言障碍训练、 步态训练、姿势平衡训练等。若能每日坚持 ，则有助于提高患者的生活自理能力，改善 运动、平衡和协调功能，并能延长药物的有 效期。可以主动调整身体重心、踏步走、大 步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越 物体等可能有益。此外，保持乐观心情也是 延缓帕金森病进展的重要途径，过分担忧不 利于帕金森病治疗。 【老年痴呆症】 老年性痴呆可分为阿尔茨海默病（AD ）、血管性痴呆和二者并存的混合型痴 呆。流行病学调查显示，目前世界上老 年性痴呆的发病率每年男性为30.5/1000 ，妇女为48.2/1000 。老年性痴呆中大约 有70%为阿尔茨默病。 一、病因与发病机制 AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为 主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特 征为大脑萎缩、脑组织内以淀粉样蛋白（ A）为核心成分的老年斑、微管相关蛋白（ 蛋白）过度磷酸化所致的神经干纤维缠结、 以及神经细胞凋亡导致的基底前脑胆碱能神 经功能障碍。 二、临床表现 AD一般在老年前期和老年期起病，起 病隐袭，早期不易被发现，病情逐渐进 展。主要临床表现为认知和记忆功能下 降，日常生活能力进行性减退，并有各 种神经精神症状和行为障碍。 三、主要治疗药物 （一）胆碱酯酶抑制剂 中枢一些部位胆碱能功能不足在AD发病中占 有一定地位，胆碱酯酶抑制剂通过增加突触 间隙乙酰胆碱含量，改善痴呆的认知功能， 是目前治疗轻、中度AD的一线药物。 此类药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加 兰他敏和石杉碱甲。由于增强乙酰胆碱 功能，对于心绞痛及心动过缓、严重哮 喘或肺功能障碍、重度肝肾损害、机械 性肠梗阻、尿路阻塞或膀胱术后恢复期 患者禁用。 1. 多奈哌齐：为选择性乙酰胆碱酯酶抑 制剂，无明显肝脏毒性，半衰期长，用 于轻中度AD症状的治疗，每日服用一 次即可。起始剂量5mg，1次/d，服用4 周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服 用。如患者有失眠等睡眠障碍，也可改 为早餐前服用。 对于肾功能不全的患者，多奈哌齐的清 除不受影响，故服用方法与正常人相似 。对于轻至中度肝功能不全患者，由于 其稳态浓度有增高现象，建议根据个体 耐受度适当调整剂量。常见不良反应有 腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和 失眠。 2. 卡巴拉汀：为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯 酶双重抑制剂，可以改善胆碱能介导的认知 功能障碍，并减慢淀粉样前体蛋白（APP ）片段的形成，用于轻、中度AD患者的治 疗。需要与食物同服，吸收迅速而完全，约 1小时达到血浆峰浓度，血浆蛋白结合率约 40%，易于通过血脑屏障。药动学是非线性 的，代谢产物主要通过肾脏排泄。 肝肾功能不全患者的药动学变化对不良反应 的发生率或严重程度均无影响，故不需要调 整剂量。起始剂量为1.5mg，2次/d；服用至 少4周对此剂量耐受良好，可增至3mg，2次 /d；最大推荐剂量为12mg/日。最常见胃肠 道不良反应，包括恶心和呕吐，特别是在加 量期。女性患者更易于出现胃肠道反应和体 重下降。 3. 加兰他敏：为一种选择性、竞争性及可逆 性乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻、中度 AD。口服吸收快，1小时左右达峰浓度，终 末半衰期大约为8.221.62小时，与食物同服 ，吸收速度减慢，但总吸收量不受影响。本 品可透过血脑屏障，脑内药物浓度为血浆浓 度的3倍，主要由肾脏排出体外。 加兰他敏的起始剂量为5mg，2次/d，1 周后可改为一次10mg，2次/d，餐后服 用。治疗过程中保证足够液体摄入。治 疗初期有恶心、呕吐及腹泻等不不良反 应，可逐渐消失。 4. 石杉碱甲：是我国从石杉科植物千层 塔中提取的生物碱，对乙酰胆碱酯酶具 有选择性抑制作用，可显著改善记忆和 认知功能，用于各型AD治疗。口服后 吸收迅速，生物利用度为96.9%，易通 过血脑屏障。 一次0.1mg0.2mg，一日2次，一日量 最多不超过0.45mg，疗程12月。一般 无严重不良反应，少数患者可有头晕、 恶心、呕吐、出汗、便秘、失眠等，一 般不需处理或减少用量即可消失。 （二）N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂 越来越多的证据显示，谷氨酸能神经功能障 碍会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾 病进展。美金刚是一种电压依赖性、中等强 度亲和力的非竞争性NMDA拮抗剂，可以阻 断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤 。该药可空腹服用，也可随食物同服。为减 少副作用发生，在治疗前3周应按每周递增 5mg的方法逐渐达到维持剂量。 用法用量为：第一周为每日5mg（半片，晨服 ），第二周每天10mg（每次半片，每日2次） ，第三周每天15mg（早上服1片，下午服半片 ），第四周以后服用推荐的维持剂量，每天 20mg（每次1片，每日2次）。 常见不良反应有眩晕、头痛、便秘，少见有 焦虑、肌张力增加、呕吐、疲劳、膀胱炎、 性欲增强，个别病例发现癫痫阈值下降。 （三）吡咯烷酮类脑代谢激活剂 为氨基丁酸（GABA）的环化