精神分裂症急性期治疗循证医学与临床实践课件

精神分裂症急性期治疗 循证医学与临床实践 “循证医学” 要求用最有力的证据同时配合最佳的临床实践 Meta-Analysis “专家共识指南” 专家临床实践的汇总。通过定量分析方法得到，是对临 床研究所未解决问题的补充 John Kane, The Journal of Clinical Psychiatry 2003, supl 64 研究证据与临床实践 精神分裂症急性期定义 精神分裂症的各种症状处于明显波动状态，特别是病理性 兴奋/激越、敌对/攻击性和加重或恶化的精神病性症状 既可是首次发作，也可是以往病情稳定之后再次复发 常需要住院治疗 急性期治疗的目标 精神症状的控制：缓解或减轻兴奋/激越、敌对攻击、 严重精神病性症状和自杀是首要目标 行为障碍的控制：各种危险性行为 治疗方案和药物剂量的确定 尽可能使急性发作完全缓解 急性期联合用药原则 针对伴随症状：激越、攻击和情感症状、睡眠问题、抗 精神病药不良反应 治疗抵抗和症状残留的增效治疗 常用药物：BZPs、-阻滞剂、抗胆碱能药、心境稳定剂, 抗抑郁药和抗精神病药 联合用药重要问题：药物作用机制；药物间相互作用； 不良反应特性 维思通 的疗效优于传统抗精神病药和 阿立哌唑、喹硫平等第二代抗精神病药 传统 药物 Davis JM, et al. Archives of General Psychiatry. 2003; 60:553-564 维思通总体疗效优于传统抗精神病药 阿立哌唑、喹硫平的总体疗效与传统药物相当 -0.30 -0.20 -0.10 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 氯氮平 阿米舒必利 维思通 奥氮平 左替平 舍吲哚 阿立哌唑 喹硫平 齐哌西酮 瑞莫必利 与氟哌啶醇比较效应值大小 p=2x10-8 p=3x10-7 p=2x10-12 p=3x10-9 p=0.03 p=NS p=NS p=NS p=NS p=0.08 新型 药物 效应值（新型药物-传统药物进步分数）/总体标准差 效应值*比较 与传统抗精神病药比较 维思通的疗效优势较奥氮平更明显 Peuskens et al（2001）:International Journal of Psychiatry and Clinical Practice 与传统抗精神病药比较 维思通的疗效优势较奥氮平更明显 维思通与传统 药相比 奥氮平与传统 药相比 PANSS减分 差值95%CI -8.3 （-13.8，-2.7） -6.1 （-12.8, +0.6 ） 是否“跨0”“不跨0”“跨0” 结论所有文献均支 持维思通疗效 优于传统药 有的文献支持 奥氮平疗效不 如传统药 Peuskens et al（2001）:International Journal of Psychiatry and Clinical Practice 精神分裂症治疗指南 美国精神病学会（APA）精神分裂症治疗指南 英国NICE精神分裂症治疗指南 精神分裂症治疗的专家共识指南（Expert Consensus Guideline on Treatment of Schizophrenia） Texas 药物使用指导方案（Texas Medication Algorithm Project，TMAP） 精神分裂症患者结局研究小组推荐意见（Schizophrenia Patient Outcomes Research Team，PORT） 国际精神药理学用药规范（International Psychopharmacology Algorithm Project，IPAP） National Institute for Clinical Excellence （NICE指南） NICE 指南（首次发作） 1.2.4.1 对于首次诊断为精神分裂症的病人，建议选择口 服非典型抗精神病药阿密舒必利、奥氮平、喹硫 平、利培酮和佐替平作为一线治疗 1.2.4.2 对于首发精神分裂症病人，首选治疗剂量范围下 限的非典型抗精神病药 急性期需要注意的主要方面 评估 (生物-心理-社会) 明确诊断 控制行为紊乱 开始特定治疗 建立治疗联盟关系 急性期 (控制行为紊乱) NICE指南 1.3.2 在急性期，一些病人出现行为紊乱，可能需要快速镇静 1.5.2 快速镇静的目标是让病人平静下来，降低暴力和伤害风险， 并非特异性治疗导致行为紊乱的精神疾病本身 1.5.5 在所有注射药物之前，应该首先提供口服药物治疗 1.5.6.2 当急需快速镇静时，应该考虑合用氟哌啶醇肌注和劳拉西泮肌注 口服利培酮与肌注氟哌啶醇的疗效比较 Currier GW, Simpson GM. J Clin Psychiatry 2001; 62: 1537 0 2 4 6 开始 30 分钟60分钟 PANSS 分数 敌意分量表分 开始分钟分钟 0 10 20 30 3060 PANSS分数 总分 利培酮 2 mg + 劳拉西泮2 mg 氟哌啶醇肌注5 mg + 劳拉西泮2 mg 急性期 （开始特定治疗） NICE指南 1.3.2 最好使用一种药物，剂量在英国国家药典(BNF)的剂量范围 内，不要使用高剂量或超负荷剂量。应该常规、定期监测临床 疗效和不良反应。 1.3.2.6 处理急性精神分裂症发作时，应该考虑选择口服不典型抗精 神病药，因为其引起锥体外系不良反应的潜在风险较小 1.3.2.8 不应合用抗精神病药，除非换药过程中的短期合用 1.3.2.10 若已知所用非典型抗精神病药有可能导致体重增加或糖尿病， 应该常规监测这些潜在的风险 American Psychiatric Association (APA), 2004. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia APA指南：过度镇静影响患者的社会功能 虽然镇静作用对最初治疗激越有益处，一旦激越得到 有效控制，持续的镇静作用（包括日间困倦、睡眠时 间的增长）最终影响患者的社会功能和生活质量！ 急性期如果采用口服药物治疗，可应用利培酮口服液，以 快速、有效控制急性期激越症状 APA指南：急性期可应用口服液治疗 APA 2004. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia 维思通阳性症状为主患者的唯一最佳首选用药 8.5(0.7) 57 100 0 0 7.3(1.7) 29 71 22 7 7.1(2.0) 26 77 17 6 6.9(1.7) 19 72 21 6 6.8(1.5) 13 64 34 2 4.6(2.2) 2 21 49 30 3.7(1.9) 2 11 30 60 3.4(2.0) 0 9 26 66 2.9(1.6) 0 0 26 74 2.9(1.8) 0 4 26 70 2.7(1.7) 2 4 19 77 *维思通可作为唯一最佳首选用药，50以上的专家将其评为最高分9分 三线 二线 一线 标准差 选择 一线 二线 三线 95%可信区间 最佳 1 2 3 4 5 6 7 8 9 % % % % 口服维思通 阿立哌唑 口服奥氮平 口服齐哌西酮 口服喹硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 肌注长效传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药 口服氯氮平 首发患者 口服维思通 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 肌注长效非经典抗精神病药 口服喹硫平 口服氯氮平 肌注长效传统抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药 复发患者 8.3(0.8) 50 100 0 0 7.8(1.1) 31 88 12 0 7.3(1.6) 27 77 20 2 7.2(1.7) 23 75 20 5 7.1(1.7) 23 67 31 3 7.0(1.5) 18 66 34 0 6.2(1.5) 7 42 53 5 5.8(1.8) 5 36 57 7 4.5(1.8) 2 14 61 25 4.0(1.9) 0 11 55 34 3.5(1.6) 0 2 52 45 * * John Kane；2003年临床精神病学杂志增刊 维思通阴性症状为主患者的一线首选用药 三线 二线 一线 标准差 选择 一线 二线 三线 95%可信区间 最佳 1 2 3 4 5 6 7 8 9 % % % % 7.6(1.8) 36 87 9 4 7.3(2.0) 30 77 14 9 6.9(2.0) 24 71 20 9 6.8(2.3) 27 71 18 11 6.7(1.9) 16 67 27 7 4.3(2.3) 3 23 40 38 3.0(1.9) 2 4 30 65 3.0(1.7) 2 7 22 72 2.9(1.8) 0 7 22 72 2.8(1.7) 0 2 34 64 2.4(1.3) 0 0 17 83 7.6(1.4) 33 84 14 2 7.2(1.7) 35 83 13 5 7.3(1.8) 29 74 21 5 7.1(2.0) 26 72 23 5 6.9(1.8) 19 67 26 7 6.4(2.2) 18 55 32 13 6.1(2.1) 14 48 40 12 4.1(2.0) 2 12 52 36 3.5(1.7) 2 5 38 57 3.3(1.9) 0 5 36 60 2.8(1.5) 0 0 29 71 口服维思通 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 口服喹硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服氯氮平 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 肌注长效传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药 首发患者 口服维思通 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 口服喹硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服氯氮平 肌注长效传统抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药 复发患者 John Kane；2003年临床精神病学杂志增刊 维思通兼有阳性及阴性症状患者一线首选用药 8.2(0.8) 44 98 2 0 7.6(1.3) 28 84 16 0 7.3(1.5) 22 73 24 2 7.2(1.8) 24 76 18 7 6.9(1.6) 15 68 30 3 6.9(1.5) 13 64 33 2 6.3(1.6) 9 48 45 7 4.9(1.8) 0 14 68 18 4.1(1.8) 2 7 59 34 3.8(2.0) 0 5 51 44 3.2(1.7) 0 0 44 56 8.4(0.7) 48 100 0 0 7.2(1.8) 27 73 18 9 7.0(1.8) 20 76 17 7 6.9(2.2) 26 72 17 9 6.9(1.5) 15 67 30 2 4.6(2.4) 5 24 38 38 3.4(1.9) 2 9 26 66 3.2(1.9) 0 9 23 68 3.1(1.8) 2 4 30 66 2.7(1.5) 0 0 26 74 2.7(1.7) 0 0 70 70 口服维思通 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 口服喹硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服氯氮平 口服低效价传统抗精神病药 肌注长效传统抗精神病药 三线 二线 一线 标准差 选择 一线 二线 三线 95%可信区间 最佳 1 2 3 4 5 6 7 8 9 % % % % 首发患者 复发患者 口服维思通 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 肌注长效非经典抗精神病药 口服喹硫平 口服氯氮平 肌注长效传统抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药 John Kane；2003年临床精神病学杂志增刊 专家共识指南 在短期内，首先控制攻击行为。 长期治疗中，保持医患关系很重要，且应视为首要目标。 若有可能，最好使用口服药物，特别是浓缩药物 精神病人，最好一种苯二氮卓类和一种抗精神病药合用 Allen MH et al. Postgrad Med 2001; 188 首次发作的用药原则 首发病人应尽量使用单一治疗 首发病人对药物治疗较敏感，故治疗宜低剂量开始， 以后根据疗效缓慢调整剂量 激越或焦虑者，应用苯二氮卓类药物 非必要时，不用抗胆碱能药 注意用药的个体化 首发病人不主张首选氯氮平等具有强镇静性的药物 Allen MH et al. Postgrad Med 2001; 188 首次发作的治疗规程 确立诊断 确定是否有严重的兴奋、激越 是（1）首选口服新型、非镇静性抗精神病药 如:利培酮（劳拉西泮/氯硝西泮） （2）拒药：肌注如HAL/CPZ+肌注BZDs 否 以阳性及阴性症状为主： 口服利培酮26mg/d Allen MH et al. Postgrad Med 2001; 188 控制兴奋与激越的治疗手段 通过两种手段的镇静作用来实现： 使用抗精神病药 抑制多巴胺能神经元功能亢进 调节NE能等神经元的兴奋性 使用 BZDs 增强 GABA 能神经元的抑制作用 Allen MH et al. Postgrad Med 2001; 188 控制兴奋、激越两种途径的优缺点 兴奋激越 注射典型抗精神病药 口服非典型抗精神病药 注射苯二氮卓类 有效继续 EPS、急性肌张力障碍 静坐不能可加重激越 心血管不良反应 体位性低血压 恶性综合征 意识障碍 无明显药物相互作用 较少引起严重不良反应 便于今后单用口服药物治疗 苯二氮卓类药物可以一日多次注射 抑制DA能和NE能及增强GABA能的药物可以缓解精神病性激越 没有证据表明传统抗精神病药在激越控制方面优于BZDs BZDs合并非典型抗精神病药控制激越的作用优于传统抗精神病药 BZDs合并非典型抗精神病药是一种安全控制激越的理想治疗方法 ，更利于患者长期的全病程治疗 老年激越患者使用非典型抗精神病药具有更明显优势 使用非典型抗精神病药治疗激越时，应迅速将剂量增加至靶剂量 Allen MH, J Clin Psychiatry 2000; 61 美国急诊精神病学会建议 精神分裂症急性期治疗 临床医生偏向于尽可能选择口服药物 Allen MH, J Clin Psychiatry 2000; 61 q 苯二氮卓类联合非典型抗精神病 药或高效价常规抗精神病药 一线治疗选择二线治疗选择 q 高效价常规抗精神病药单药治疗 q 非典型抗精神病药单药治疗 Allen MH, et al. Postgrad Med. 2001 May; (Spec No):1-88 控制精神分裂症兴奋躁动的药物选择 更愿意选择二线选择 苯二氮卓类 非典型抗精神病药 传统抗精神病药 氟哌啶醇 北美行为急症专家共识： 在控制急性兴奋/激越的药物中，临床上患者更愿意选择BZDs和非 典型抗精神病药 对急性分裂症控制的最初几个小时，医生认为患者更愿意服用口服药物； 医生更愿意选择口服液进行治疗 美国急诊精神病学会： 口服液是控制急性精神分裂症的一线选择 50名临床医生参与的有关行为急症的调查研究 Currier GW, et al. A Practical Guide to Treatment of Behavioral Emergencies. 2001:1-43 目前国际上主张： 让患者平静下来而不是令其镇静是控制急性期激越和攻击行 为最适宜的方法 Current opinion holds that calming patients rather than sedating them may now be the most appropriate approach for managing agitation and aggression during acute psychiatric events Fernando Canas. European Neuropsychopharmacology. 2007;17:S108-S114 北美行为急症专家共识： 利培酮是治疗急性精神分裂症的一线用药 急性期治疗效果 利培酮 奥氮平 齐拉西酮 氟哌啶醇 奋乃静 喹硫平 阿立哌唑 氯丙嗪 劳拉西泮 氯氮平 氟哌利多 95 CI 三线 二线 一线 N 均值(SD) 首选 一线 二线 三线 综合考虑急性期有效控制症状且无过度镇静， 利培酮是一线用药 Allen MH, et al. J Psychiatr Pract. 2005 Nov;11 Suppl 1:5-108 急性期精神分裂症治疗的共识专家组问卷 “ 请指出对于一个正常体重、正常 血糖、血脂水平的精神分裂症急性 期年轻患者所采用的药物治疗方案 的合理性。假设事先并不知道其原 用抗精神病药物治疗及疗效情况， 且患者目前未接受药物治疗。 ” 阿立哌唑 齐拉西酮 喹硫平 高效价第一代抗精神病药 低效价第一代抗精神病药 氯氮平 利培酮 奥氮平 9= 非常适合: 首选 7-8= 一般适合: a 常用的一线用药 4-6= 可以使用: 有时候选择作为二线用药, 如：更倾向于 pt/fx,无一线药物/一线药物无效/一线药物不适用 2-3= 一般不适合: 很少选用; 1 = 非常不适合: 从不选用 Weiden PJ et al. J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 7:1-48 精神分裂症急性期药物治疗选择的专家共识 123456789 更多选择N均数 (标准差)95% 可信区间 阿立哌唑 齐拉西酮 喹硫平 高效价FGAs 低效价FGAs 氯氮平 25 25 25 25 25 25 25 25 7.6 (1.0) 7.5 (0.8) 7.0 (1.4) 6.1 (1.7) 4.5 (2.1) 3.8 (1.9) 3.6 (1.9) 6.2 (2.1) 利培酮 奥氮平 9= 非常适合: 首选 7-8= 一般适合: a 常用的一线用药 4-6= 可以使用: 有时候选择作为二线用药, 如：更倾向于 pt/fx,无一线药物/一线药物无效/一线药物不适用 2-3= 一般不适合: 很少选用; 1 = 非常不适合: 从不选用 Weiden PJ et al. J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 7:1-48 目前国内急性期治疗现状 兴奋/激越病人： ECT治疗 肌注氟哌啶醇口服苯二氮卓 氯丙嗪 幻觉妄想阳性症状为主： 伴有兴奋症状（需要镇静） 口服新型抗精神病药BZDs 氯氮平、氯丙嗪 不伴有兴奋症状 单一使用新型抗精神病药 两种以上抗精神病药联合使用 以情感症状为主或年轻女病人： 口服喹硫平 口服传统药物 口服新型抗精神病药 之后 药物选择 考虑因素 首发病人 维思通片剂 或口服液 起效快、疗效好 奥氮平 镇静作用强 维思通喹硫平 安全性 维思通奥氮平 镇静作用 阿立哌唑 尝试新产品 喹硫平 疗效欠满意 复发病人 以前药物有效，原药基础上调整剂量 以往药物无效， 考虑换药 反复发作病人 传统药物及氯氮平 经济原因 目前国内急性期药物选择 治疗方案和药物剂量的确定 制定短期治疗计划和提出出院后长期巩固维持的基本原则 几乎所有急性发作患者都应给予抗精神病药治疗，一经诊断 ，尽早实施 治疗开始选择合适的抗精神病药和保持合理的治疗剂量十分 关键，APA(2000):药物达合适剂量后应至少连续使用3周以 上而不轻易换药。完全的疗效反应常须至出院后才显现 高剂量治疗并不产生优于常规剂量治疗的疗效，应慎重考虑 抗精神病药的临床治疗策略 急症用药选择原则：首先考虑下列关系 1）兴奋躁动、暴力行为与精神病性障碍的相关性 2）疗效或副反应的差异性 3）给药途径与起效快慢之间的相关性 目前认为，应尽可能口服用药，仅10%需注射用药，但对 拒绝口服药物的兴奋躁动或攻击性患者应肌注给药，首选 一种抗精神病药+一种苯二氮卓类同时肌注，应避免高剂 量抗精神病药肌注或静脉使用 抗精神病药的临床治疗策略 急症用药选择典型抗精神病药 1）快速神经阻滞法（治疗开始即予高剂量）: 不良反应严重而疗效并无提高 2）静脉注射可能起效更快，但须相应的安全监测和护理 设施预防,如心律失常和植物神经系统并发症的发生 3）高效价药肌注比低效价药和巴比妥类更安全，肌注起 效通常比静脉注射要慢 抗精神病药的临床治疗策略 急症用药选择苯二氮卓类（BZDs） 1）迅速镇静作用能有效控制兴奋躁动，安全性高 2）劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮和氟硝西泮都已成为常用药物 氟哌啶醇+BZD+抗胆碱能药是多年临床首选方法 非典型抗精神病药+BZD成为近年来临床一线选 择，症状控制后应及时减少或停用BZD 抗精神病药的临床治疗策略 急症用药选择非典型抗精神病药 1）1999年起成为急性发作的一线治疗选择，研究认为在控 制激越、敌对优于氟哌啶醇或奋乃静 2）利培酮口服液或奥氮平口服分解片的临床研究显示有效 结果，对藏药、拒药者尤为适用 3）氯氮平因癫痫发作和粒细胞缺乏症而不适用于急症用药 （Currier，2000；Kinon，2001） 目前临床专家共识和将来趋势 对急性兴奋激越患者： 更倾向于采用非典型抗精神病药合并苯二氮卓类 对口服非典型抗精神病药的接受程度明显提高 短期目标是让患者平静而非过度镇静 新型抗精神病药能有效控制兴奋激越，同时比经典抗精 神病药更少引起镇静及其相关问题 制订一项短期治疗计划，提出出院后长期巩固维持的基 本原则，急性期治疗和长期维持治疗应尽可能续以贯之 维思通口服液： 卓越的临床疗效 维思通口服液：快速控制激越症状 控制精神分裂症激越症状 与氟哌啶醇相同 Glenn W et al. JClin Psychiatry 2004;65:386-94 利培酮口服液+口服劳拉西泮 肌注氟哌啶醇肌注劳拉西泮 接受口服或肌注治疗患者从基线到终点的急性激越量表分值a,b Baseline30 Minutes60 Minutes 120 MinutesEndpoint 25 20 15 10 5 0 Mean SD Acute Agitation Score aEach of the 5 items is scored on a scale from 1 (absent) to 7(extreme); range of possible scores is 5 to 35. bp 25 糖尿病 过度镇静 活动减少 利培酮：镇静作用最小 TYPCLZRISOLAQUEZIPARI 镇静程度+ to + 镇静作用强弱 Tandon R. Psychiatr Q. 2002;73:297-311; Abilify package insert Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company and Rockville, Md: Otsuka America Pharmaceutical Inc.; 2004. +Mild or low risk; +moderate; +severe; TYP=typical antipsychotic; CLZ=clozapine; RIS=risperidone; OLA=olanzapine; QUE=quetiapine; ZIP=ziprasidone; ARI=aripiprazole. 维思通口服液： 独特、方便的剂型 维思通口服液起效更迅速 药代动力学： 其达到最大血浆浓度的时间（Tmax） OS 快于片剂，远快于奥氮平 药物剂型： 口服液无需崩解和溶出过程， 其吸收远比固体剂型快得多 剂型与药物疗效密切相关 吸收部位： 药物沿消化道的吸收部位越高 起效越快 维思通口服液 准确控制治疗剂量 用药的准确性如同注射但是没有注射药物 的麻烦和患者的反感 彻底消除患者藏药、吐药的问题 鼻饲治疗的患者不需要护士碾压片剂 维思通口服液：精神科医生的高度评价 Miroslava Jaovi-Gai et al. Psychiatria Danubina, 2005; Vol. 17, No. 34, pp 191-6. 恶化Syptomatology had worsened 3% 中度改善Moderate improvement 25% 高度改善High improvement 66% 无改变No changes 6% 精神科医生对精神障碍患者接受6个月利培酮口服液治疗后的临床评价 Psychiatrists attitudes toward clinical improvement in patients with psychotic disor