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文档简介

肿瘤相关检测培训 2013.1 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 内容提要 临床常见肿瘤 肿瘤常见药物 药物配套检测 送样要求和质控措施 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 什么是肿瘤 机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去 对生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。 肿瘤异质性:尽管肿瘤发生的部位可能相似,比如乳腺,肺。但是导致 其克隆性异常增生的驱动因素可能不同。包括人和人之间的差异,同一块 肿瘤内部之间的差异。结果就是:虽然我们按照临床部位称呼乳腺癌,肺 癌,但是非常可能是完全不同类型的肿瘤。其生物特征和临床策略完全不 同。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 中国常见肿瘤 据2012年中国肿瘤登记年报,第一位的是肺癌,其次为胃癌、结直肠癌、 肝癌和食管癌,前10位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的76.39%。全国恶性肿瘤死 亡第一位的仍是肺癌,其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌,前10位恶性肿 瘤占全部恶性肿瘤的84.27%。死亡率最高者男女均为肺癌。男性其他主要死 因癌症包括肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌;女性其他主要死因癌症包括胃癌 、肝癌、结直肠癌和乳腺癌。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 中国常见肿瘤 某些肿瘤存在显著的地方高发特征。而 肺癌,乳腺癌等常见癌在全国范围内均 有广泛分布。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 肿瘤诊断的沿革 对肿瘤驱动分子的诊断二十年 对驱动分子的鉴别,可以分辨到EGFR突变 驱动的阳性肺腺癌 病理诊断-判别形态类型两百年 显微结构 可以分辨到肺腺癌 临床表征几千年 发病部位等 只能分辨到肺癌 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 常见肿瘤治疗方法 手术切除对付主要病灶,原发和继发病灶。 但是需要一定的手术指针。 药物治疗可以针对弥散,转移等全身性治疗 。 放射治疗适用于局部病灶,原发转移均可。 三种主要治疗方式之间有配合,满足彼此的 适用指针。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 主要适用药物 化疗药物:抑制快速增殖的肿瘤细胞。但是也同时影响正常增殖的细胞,引起副作用。 健泽(吉西他滨) 氟尿嘧啶类,(5-FU, 希 罗达(卡培他滨)) 紫杉类和长春碱类药物 (紫杉醇,多西紫杉醇 ,长春碱,长春瑞滨) 铂类药物(卡铂, 顺铂,奥沙利铂等 ) 靶向药物:针对肿瘤发生的推动基因,定向缩减肿瘤的生长而不影响正常细胞。 易瑞沙(吉非替尼),肺癌 特罗凯(厄罗替尼) ,肺癌 赫赛汀(曲妥珠单抗),乳腺癌 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 药物配套检测 化疗药物:优化化疗方案,判别药物毒副作用。 基因表达水平:ERCC1,RRM1,beta-tubulin 3,TS等 基因多态性:DPD,CYP2D6等 靶向药物:明确药物作用靶点是否存在于病人的组织中,以确定药物的适用人群。必须 配套检查相关项目 EGFR(肺癌),HER2(乳腺癌), KRAS(大肠癌) 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 靶向药物相关检测在中国开展的前景 复旦肿瘤医院搜集的无烟史的肺腺癌病人52例中,41例包含EGFR突变,3例包含EML4-ALK融合基因,2 例含HER2突变,1例含KRAS突变,5例含未知突变。(BRAF, TP53, LKB1, PI3KCA的突变也检测 但未检出 )Sun Y et.al. J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30): 东亚人群是靶向药物和分子肿 瘤检测发展至今最佳的受益者 。因为有机会被靶向药物治疗 的患者比例大的多 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 靶向药物配套检测已经进入NCCN临床路径 针对TKI和ALK抑制剂药物的相关检测EGFR和 ALK 已经进入临床指南,做为一线治疗前的检测项目。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 EGFR和Iressa疗效 EGFR突变阳性 病人,靶向疗 法明显高于化 疗 EGFR突变阴性 病人,靶向疗 法疗效几乎为0 。 EGFR突变阳性病人,即使只能用化疗,预后也较好 易瑞沙 化疗 化疗易瑞沙 临床反应 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 EGFR和Iressa疗效 EGFR突变的患者使用易瑞莎较好,应优先使用.而EGFR未突变患者优先使用化疗 没有EGFR突变却使用了易瑞莎,患者死亡风险增加185% 所以凡是靶向药物都必须送检对应的靶基因检测! EGFR突变的患者使用吉非替尼其药物反应率能达到71.2%,而阴性患者是1.1%. EGFR突变阳性病人, 靶向疗法明显高于化 疗。实线之间比较。 EGFR突变阴性 病人,靶向疗 法疗效比化疗 还差。虚线比 较。 易瑞沙 化疗 无进展生存 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 EGFR突变 最有效的是E19/E21药物敏感性突变,占到了总突变的90%,其次是E20耐药突变. E19 突变对于疗效的预测作用优于E21 突变,但是均不可少。 虽然主流研究认为E20上的T790M是抗一代TKI药物的主要原因,但是目前的观点 是T790M实际上普遍存在,对TKI的反应是“惰性”:即TKI缓解效果不佳,但也 不会爆发,比普通化疗效果好。 药物不敏感突变 药物敏感突变 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 肠癌中KRAS野生型适用于爱必妥 对于使用爱必妥联合FOLFIRI 治疗的患者,KRAS野生型患 者相较突变型患者,其中位 PFS显著较长9.9个月对7.6个 月,RR也显著增加59%对 36%。 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 爱必妥加化疗,无突变病人 爱必妥加化疗,突变病人 无进展生存 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 胃肠道间质瘤中cKIT基因和格列卫的疗效指导 European Journal of Cancer 2004 KIT基因外显子11突 变及外显子9突变的 患者中位生存期明显 优于其他位点突变或 未突变的患者。(66 个月vs44个月vs26个 月) Blanke CD,et.al. J Clin Oncol. 2008;26:620-625. 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 赫赛汀和乳腺癌HER2 FISH检测 European Journal of Cancer 2004 FISH 赫赛汀 0 1+ 2+3+ IHC 0-12+3+ FISH阳性率4 - 9% 24- 50% 85-100% IHC FISH是定量指标,认 为是金标准。IHC和 FISH存在一定比例的 不符合度。建议阳性 IHC结果的患者均开 展FISH复查。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 肺癌化疗优化方案的相关检测 多个分子标志物同时进行检测:a)单药治疗很少,大多是联合药物方案 b)只有多个标志物的检测能将患者更细更准确地进行区分 通过ERCC1和RRM1mRNA表达水平将患者分为四个组,分别给予相应的联合药物方案. ERCC1 铂类药物X RRM1 铂类药物 RRM1 紫杉醇类 诺维本紫杉醇类 吉西他滨 紫杉醇类 铂类 铂类 吉西他滨 + 高 低 RRM1 表达量 高 低 RRM1 表达量 高 低 + 表达量 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 肺癌化疗优化方案的相关检测 与ECOG1594研究比较的时候发现,它的中位 生存期提高了很多,达到了13个月之多.( Vs 7.9个月) 绿色:MADeIT, 优化方案 其他:ECOG1594 随机双药方案 一级标题文字为20号方正兰亭黑体 肺癌化疗优化方案的相关检测-报告中的临床推荐 一级标题文字为20号方正兰亭黑体目前通常采用的方法 方法灵敏度优缺点适用范围 (艾德,罗氏) PCR-ARMS 0.05%0.1 % 灵敏度高,价格高 反应条件苛刻 已知突变序列 突变比例低 (艾迪康,宝腾) Sanger测序 20%25% 灵敏度较低 操作流程长 分析片断长 未知突变序列 突变情况复杂 突变含量较高 (艾迪康,金域) 焦磷酸测序 5% 灵敏度较高 速度快 分析片断短 未知突变序列 突变情况复杂 突变含量较低 (益善)突变富集- 液态芯片 0.1% 高通量,样本适用 范围广 已知突变序列 突变比例低 一级标题文字为20号方正兰亭黑体标本类型 肿瘤组织 新鲜组织 石蜡包埋组织 石蜡切片 两种类型 四种样本 EDTA 抗凝全血 一级标题文字为20号方正兰亭黑体标本类型 手术蜡块组织 最佳 穿刺组织 可能会不够 白片-烤片 FISH,IHC等可接受 白片-未烤片 多给几张,也较理想 一级标题文字为20号方正兰亭黑体病理诊断对检测质量的巨大影响 包埋/新鲜组织 肿瘤组织的异质性 炎症细胞和非肿瘤间质细胞 非肿瘤细胞在检测中会提高检测的背景,干扰检测数据的结论,必要时必 须实施组织切割。不合格标本可能退检。 一级标题文字为20号方正兰亭黑体常见退检情况 样本种类不合格样本类别样本种类不合格样本类别 病理诊断所 用组织标本 a.主要病灶已被剜出的标本 b.一块分多处检查的未完整送检标本 c.干涸标本 d.未及时固定以致造成自溶或腐败的标 本 e.与申请单不符合的标本 肿瘤分子诊断新 鲜癌组织样本 a.未及时固定以致造成自溶或腐败的 标本 b.样本非病灶组织 c.穿刺样本少于两条 d.手术组织样本超过花生米大小 e.固定液选择错误 肿瘤分子诊 断全血样本 a.全血样本发生溶血 b.全血样本运输前未低温保存 c.全血样本未使用EDTA抗凝管 d.样本量不足的样本 e.肝素抗凝 肿瘤分子诊断包 埋蜡块/石蜡切片 a.组织经过预染色或颜色异常 b.样本非病灶组织 c.未及时固定以致造成自溶或腐败的 标本 d.样本不是中性福尔马林固定或者固 定时间太长。 e.石蜡切片数量少于8张 f.石蜡切片为拷片 g.

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