淋病细胞图文课件

第七章 淋巴细胞 Lymphocyte 教学目的： 掌握：T、B淋巴细胞及NK细胞的定义；T淋巴细 胞的表面分子、亚群及其功能；B淋巴细胞的表面 分子、亚群及其功能 理解：T淋巴细胞的分化发育（T细胞发育的阳性选 择和阴性选择）；NK细胞生物学特征和生物学作 用 了解：B淋巴细胞的分化发育；NK细胞的来源、分 布；NK细胞的功能调节 教学重点： T、B细胞的主要表面标志；CD4+T淋巴细胞和 CD8+T淋巴细胞，以及Th1和Th2亚群的生物学特 性和功能；T细胞发育的阳性选择（positive selection）和阴性选择（negative selection）。 教学难点： T淋巴细胞的分化发育（T细胞发育的阳性选择和阴性 选择）；Th1和Th2亚群的生物学特性和功能。 教学对象：临床医学五年制本科 使用教材： 医学免疫学（第二版），龚非力主编，2007年，科学出版 社。 BACKGROUND 参考教材： 医学免疫学（第五版），金伯泉主编，人民卫生出版社， 2008年；基础免疫学，W.E.保罗编著，吴玉章等译，科学 出版社，2003年。 推荐网站： 免疫教研室网络教学: 1/mta/personalpage.htm 中国免疫学信息网：/ 淋巴细胞 v机体免疫系统的主要细胞类别 v成年人体内约有1012淋巴细胞， 血循环中淋巴细胞约占外周血白 细胞的30% v分布在：淋巴器官、淋巴组织、 外周血 v是复杂的异质性细胞群体，包括 T细胞、B细胞、NK细胞等 第一节 T淋巴细胞 vT lymphocyte， 简称T细胞（ T cell）是一群具有免疫活性的小 淋巴细胞 v占外周血淋巴细胞的6570% v生物功能: 介导细胞免疫应答、 辅助TD-Ag诱导的体液免疫应 答 本节内容 vT细胞分化发育（难点） vT细胞的表面分子（重点） vT细胞亚群及其功能（重点、难点） 一、T细胞的分化发育 骨髓干细胞 淋巴干细胞 祖B细胞 祖T细胞 B细胞 NK细胞 T细胞 骨髓外周 胸腺 骨髓 裸鼠(nude mice) 特征：无毛、先天性胸腺发育不全。T细胞缺陷， 抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，因而饲养和繁 殖要求条件比较严格，在SPF环境下可生存。 DiGeorge综合征 （先天性胸腺发育不全） Low set, notchedLow set, notched（有锯齿状的（有锯齿状的)ears)ears Fish mouthFish mouth A thymic graft can correct T cell defect p Poor development or absence of thymus（胸腺先 天发育不全或缺陷） p 胸腺是T细胞分化、发育的主要场所，具有 如下重要免疫功能： 接受T细胞前体 是T细胞成熟、 训练和筛选的主 要发育中心 调控成熟T细胞 释放入外周 p胸腺微环境是诱导并调控T细胞分化、发育的 关键因素，包括胸腺基质细胞（胸腺上皮细 胞、成纤维母细胞、巨噬细胞、树突状细胞 ）、胸腺基质、细胞因子。 p胸腺细胞：胸腺中处于不同分化阶段的T细胞 阳性选择(positive selection) v发生在胸腺皮质 vT细胞识别自身MHC分子 vT细胞获得MHC限制性 难点内容 阴性选择(negative selection) v发生在胸腺皮质与髓质交界处 v排除了与自身肽-MHC分子结合 的，针对自身抗原起反应的细胞 克隆，是T细胞形成自身耐受的 重要机制。 v分化为仅能识别非己抗原的T 细胞 难点内容 CD4-CD8-双阴性细胞 阳性选择 CD4+CD8+双阳性细胞 阴性选择 T细胞在胸腺中的分化发育 未成熟CD4+或CD8+单阳性细胞 成熟CD4+或CD8+单阳性细胞 TCR基因重排 难点内容 从T祖细胞进入胸腺到成熟T细胞从胸腺输出，这 期间发生的重要事件概括如下： p谱系塑形（shaping of the repertoire） 使T细胞倾向于识别结合于自身MHC分子的外 来抗原（自身MHC限制性、阳性选择） p谱系净化（purging of the repertoire） 使对呈递于自身MHC分子的自身抗原具有反 应性的大多数细胞得以清除或失活（自身耐 受，阴性选择） T细胞的分化发育 动画演示 意义 v获得功能性TCR v获得抗原识别的MHC限制性（阳性选择） v获得对自身抗原的耐受性（阴性选择） v成熟T细胞共有的特征性 表面标志，3103 3104/T cell vTCR-CD3复合物：特异 性识别抗原肽-MHC分子复 合物，通过CD3将信号转 导入细胞。 图：TCR-CD3复合物 二、T细胞的表面分子 （一）T细胞抗原受体 （T cell antigen receptor ,TCR） v链(45-60kD) v链(40-50kD) 可变区(V、V) 恒定区(C、C) 跨膜区和胞浆区 TCR 的结构 vV和V各有三个超 变区，即：CDR1、 CDR2和CDR3 vCDR1、CDR2结合 MHC分子，CDR3结 合抗原肽 vTCR如何特异性的识 别天文数字抗原？ TCR 的结构 TCR 的结结构 p由和链组 成 p多样性较少 p参与机体的固有免疫效应 v基因由任一V、J、C片段随机拼接重排形成 v基因由任一V、D、J、C片段随机拼接重排形成 GeneChromosome location No. of gene segments VDJC Chain1450701 Chain143331 Chain7572132 Chain71452 形成TCR多样性(diversity)的基因基础 人类TCR 的基因定位及组成 T细胞分化成熟过程中 ，基因重排的 结果产生不同特异性克隆，在个体水 平呈现丰富的多样性(diversity)，组成 了个体的TCR库(repertoire)。 TCR 的多样性(diversity) 5109TCR多样性 v分化抗原：CD3、 CD28、CTLA-4、CD40L v病毒受体：CD4 vMHC分子：MHC、MHC分子 v细胞因子受体：IL-2R、IL-4R、IL-6R等 v丝裂原受体：PHA、ConA、PMA受体等 （二）T细胞其他表面分子 三、T细胞亚群及其功能 T 细 胞 T细胞 T细胞 CD4+ T细胞 CD8+ T细胞 CD4-CD8- CD8+ (少数) NK T细胞 分 布 黏膜、 皮下组织 外周淋 巴组织 90-95% 2-7% 重点内容 1、按照TCR肽链的组成分类 （1）CD4+ T细胞（CD2+CD3+CD4+CD8-） CD4+ T细胞 辅助性T细胞(Th) CD4+ CD25+ Tr细胞 CD4+ 细胞毒性T细胞（ CD4+ CTL） 2、按照CD4和CD8表型分类 （2）CD8+ T细胞（CD2+CD3+CD4-CD8+） v细胞毒性T细胞 (cytotoxic T cell，CTL或Tc) vMHC-I类分子限制 v功能：特异性杀伤肿瘤细 胞、病毒感染细胞、移植物细 胞等靶细胞。 v机制：分泌穿孔素、颗粒酶、 淋巴毒素(TNF-)或Fas/FasL直 接杀伤靶细胞或诱导靶细胞凋 亡。 CD4+T细胞CD8+T细胞，CTL （cytotoxic T lymphocyte） 分布65%外周成熟T细胞35%外周成熟T细胞 识别 抗原 与MHC类分子结合的抗原 肽 与MHC类分子结合的抗 原肽 功能辅助B细胞活化并产生抗体； 辅助CD8+T细胞活化； 激活巨噬细胞，增强其杀伤 胞内菌和抗原递呈能力 具有杀伤活性的效应细胞， 参与抗肿瘤、抗病毒及移植 排斥反应 杀伤机制： 分泌穿孔素、颗粒酶； Fas/FasL途径介导凋亡；分 泌淋巴毒素直接发挥杀伤效 应 CD4+T细胞和CD8+T细胞特性比较 3、按照所分泌的细胞因子谱分类(仅CD4+Th亚群） Th2细胞 CD4Th细胞 Th1细胞 Th0细胞 Th1与Th2的分化 重、难点内容 4、根据功能状态分类 初始T细胞（Naive T cell)：表达CD45RA； 效应性T细胞（effector T cell)：表达高 水平IL-2R；包括Th细胞，CTL，Treg细胞； 记忆性T细胞（memory T cell)：表达 CD45RO,存活期长。 5、T细胞的抑制性功能亚群（仅CD4T细胞亚群） 天然调节性T细胞： CD4CD25FoxP3T细胞 诱导型调节性T细胞： 1、Tr1细胞； 2、Th3细胞 6、NKT细胞 细胞表面既表达TCR-CD3复合物又表达NK1.1分 子（NK细胞表面标志）； 生物学效应：1、TCR多样性有限；2、识别 CD1d糖脂复合物，无MHC限制性；3、激活时可 分泌大量Th1和Th2型细胞因子（如IFN- 、IL-4等 ），发挥免疫调节作用；4、非特异性杀伤效应。 T细胞分类 Treg NKT T细胞亚群 vB lymphocyte， 简称B细胞（ B cell）是一 群具有免疫活性的小淋巴细胞； v占外周血淋巴细胞的1015%； v生物功能: 机体产生抗体的细胞，主要执行 体液免疫，也具抗原提呈功能。 第二节 B淋巴细胞 本节内容 vB细胞分化发育（了解） vB细胞的表面分子（重点） vB细胞亚群及其功能 （掌握） 一、B细胞的分化发育 v两个阶段：抗原非依赖期和抗原依赖期 祖B细胞成熟B细胞未成熟B细胞前B细胞浆细胞 抗原非依赖期 抗原依赖期 如同TCR多样性一样，BCR在基因重排过程 中也产生了高度多样性 B淋巴细胞如何识别天文数字的抗原？ 编码重链基因群 VHDH JHCH 编码轻链基因群 VLJL CL V、D、J、C基因群中各含n个片段 v每一个Ig重链或轻链基因分别由V、D、J、C基 因片段群中任选一个片段随机组合而成。 基因重组酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突变，从而导 致T、B细胞表面的TCR和BCR形成障碍 severe combined immunodeficiency (SCID) 严重联合免疫缺陷 男孩，4个半月 发热，肺炎，鹅口疮，肝脾肿大，卡 介苗接种后3个月仍留有溃疡，输血 后出现皮疹和腹泻 二、B细胞表面标志 组成：膜表面免疫球蛋白 （mIg）与Ig/Ig形成复合物； 分布：B细胞特征性表面标志， 是B细胞特异性识别抗原表位的分 子基础; （一）B细胞抗原受体 （B cell antigen receptor ,BCR ） 重点内容 组成：因B细胞发育阶段而异 未成熟B细胞：IgM；成 熟 B 细 胞：IgM、IgD 活化后B细胞：不表达IgD，只表达IgM 重点内容 CD79/CD79（ Ig/Ig ） v分布：B细胞的特征性标记之 一。 v分子结构：由Ig、Ig通过二 硫键组成异源二聚体分子。 v主要功能： 将mIg和抗原特异 性结合所产生的活化信号传递 到细胞内部，类似于CD3在T 细胞中的作用。 重点内容 vCD分子：CD19、CD21、CD81、CD80、 CD86、CD40 v丝裂原受体：LPS、 PWM等 v补体受体：CR1、CR2等 v细胞因子受体：IL-3R、IL-4R、IL-5R等。 v补体受体：CR1、CR2 （CD21 ）、CR3等。 vFc受体：FcR vMHC I /MHC 分子 （二）B细胞表面其他分子 重点内容 三、B细胞亚群及功能 v根据表面标志CD5是否表达，将人B细胞分为： B1细胞（CD5+） B2细胞（CD5-） v分布：腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中 v表面标志：CD5+ v特点： v有自我更新能力的长寿细胞 v抗原识别谱窄，主要为多糖类TI-2抗原 v产生以IgM为主的低亲和力抗体； v无抗体类别转换；无免疫记忆；无再次应答。 v功能： v参与抗细菌感染免疫（固有免疫效应细胞） v参与某些自身免疫病的发生 （一）B1细胞 （二）B2细胞 v来源：骨髓造血干细胞 v功能： 1、参与体液免疫应答 2、抗原提呈 3、免疫调节 B1和B2细细胞的生物学特征比较较 性质性质B1B1细胞细胞B2B2细胞细胞 初次产生的时间初次产生的时间胎儿期胎儿期出生后出生后 更新方式更新方式自我更新自我更新骨髓产生骨髓产生 自发性自发性IgIg的产生的产生高高低低 特异性特异性低低高高 分泌分泌IgIg的同种型的同种型IgMIgGIgMIgGIgGIgMIgGIgM 体细胞高频突变体细胞高频突变低低/ /无无高高 对碳水化合物的应答对碳水化合物的应答是是可能可能 对蛋白质抗原的应答对蛋白质抗原的应答可能可能是是 第三节 自然杀伤细胞 （natural killer，NK） v来源：骨髓中淋巴样干 细胞分化而来； v可能循骨髓途径或胸腺 途径而发育、成熟； v分布：脾脏、外周血、 淋巴结、肝脏等 NK细胞占外周血淋巴 细胞总数的5-10% 一、NK细胞的概念 v自然杀伤细胞（natural killer，NK）， 是 一类独立的淋巴细胞群，无需抗原预先致敏 即可以直接杀伤某些靶细胞（如病毒感染细 胞、肿瘤细胞等） v形态学特征：含有嗜苯胺蓝颗粒的大淋巴细 胞，故又称大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte, LGL)。 v生物学作用：具有抗肿瘤、抗感染和免疫调 节功能。 二、人NK细胞的表面标志 （ CD3-CD56+CD16+ ） NK细胞的分子学定义： 能介导对靶细胞（可无MHC类分子表达）的自 然杀伤作用，mIg-,TCR-CD3-的淋巴细胞。 对小鼠NK细胞通常通过NK1.1(某些品系小鼠） 和CD16的表面表达来鉴