药物性肝病及其n乙酰半胱氨酸治疗课件

药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要 靶器官。 药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的2%5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%40% 背背 景景 l中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制 l特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关 药药 物物 性性 肝肝 损损 害害 机机 制制 药 物 CYP 激活生物活性 CYP 无毒代谢产物 活性中间代谢体 解毒 与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物） 表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡 （MHC+） 辅助性T细胞 树突状细胞（MHC+） B细胞 表达辅助刺激因子 抗加合物抗体 细胞毒性T细胞 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤 肝细胞损伤肝细胞损伤 (一)免疫特异质 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力 低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而 发病。 特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关 。 （二）代谢特异质 两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关 氧原子氧原子(O)(O) 氧分子（氧分子（ OO 2 2 ）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（OO - - 2 2 ） 自由基：自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子独自存在，含有一个或多个不配对电子 的原子或原子团。的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获受磁场吸引、具高度活性，可捕获 相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（活性氧体系（ROSROS）：）：各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由 基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自 由基。由基。 （三）氧应激（三）氧应激 与 氧 应 激 相 关 的 肝 病 病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、PBC、PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌 对乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙 酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。 药 物 性 肝 病 举 例 急性、亚亚急性慢性 其它 肝细细胞性损伤损伤 胆汁淤积积性损伤损伤 单纯单纯 性 炎症性 混合性损伤损伤 亚临亚临 床性肝损伤损伤 慢性肝实质损伤实质损伤 慢性肝炎 型 型 型 型 脂肪变变性 磷脂沉积积症 肝纤维纤维 化、肝硬化 慢性胆汁淤积积 肝内胆汁淤积积 胆管硬化 血管病变变 肝静脉血栓 静脉闭闭塞性疾病 紫癜性肝病 非肝硬化性门门脉高压压 肿肿瘤 药 物 性 肝 病 临 床 分 类 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素 药 物 性 肝 病 的 治 疗 （一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素 药 物 性 肝 病 的 治 疗 (三）代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、 脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾 病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。 药 物 性 肝 病 的 治 疗 （四）肝（四）肝功功衰竭治疗衰竭治疗 去除毒性物质去除毒性物质 支持疗法支持疗法 人工肝支持人工肝支持 肝细胞移植肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植肝移植和活体部分肝移植 药 物 性 肝 病 的 治 疗 n化学式 C5H9NO3S n分子量 163.2 n吸收迅速，半衰期5-6小时 n生物活性归因于结构中的巯 基(-SH)，而乙酰基则使其免 受氧化和代谢 n细胞保护作用主要与其在细 胞内转化为代谢产物GSH有关 。 用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典19931993和和19981998版收录，疗效版收录，疗效 和安全性得到肯定和安全性得到肯定 是美国是美国FDAFDA唯一批准治疗唯一批准治疗AAPAAP中毒的药物中毒的药物 N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）的应用）的应用 NAC 的 药 理 作 用 (A) 1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成 2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应： NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为 NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生， 减少NO的产生 5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导导的ICAM-l、VCAM-1、诱诱生性NO合酶 (iNOS)病理情况下的过过度表达，保护细护细 胞免受损伤损伤 。 6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应 NAC 的 药 理 作 用 (B) AA、NNOS: OS: 结构型（结构型（ CNOSCNOS神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织 诱导型诱导型 ( ( iNOSiNOS) ) 受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞 B B、NF-NF-kBkB：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用； NACGSH 结结构 分子量 1个羧羧基，氨基被封闭闭 163.20 2个羧羧基，1个氨基 307.32 脂溶性偏脂溶性，易进细进细 胞偏水溶性，不易进细进细 胞 转转运 药动药动 学 易化扩扩散 半减期5.6h。肝、肾肾、肺、肌肉 分布广 主动转动转 运（借助载载体） 肝、肾肾、皮肤、脾为为多 （VD） 代谢谢30%从尿排出,在细细胞内脱去乙酰酰 基,合成GSH 70%从尿排出，被酶降解 作用显显著提高红细红细 胞、肝细细胞、肺上 皮细细胞内GSH含量 较难较难 提高细细胞内GSH含量 NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较 N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段 n 上世纪60年代祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键 裂解，粘痰溶解） n 70年代对乙酰氨基酚（扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 90年代其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、 神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡） NAC治疗AAP肝损临床研究（1） A PPA中毒：AST、ALT1000U/L，PT延长 肾功损害和严重酸中毒 100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给 予支持治疗患者进行比较。 （1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min内滴完 （2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于静滴4h （3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml静滴，共24小时 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 n结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度300g/ml， 15h血药浓度45g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内 给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 NAC治疗AAP肝损临床研究（1） B n结果3： 中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶 原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害 的发生。 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 NAC治疗AAP肝损临床研究（1） C n2540例过量服用AAP患者 16h内使用NAC无一例死亡， 8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作 用 Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566 NAC治疗AAP肝损临床研究（2） n对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究： Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-9 NAC组对照组P 病例数2525 治疗前PT115140 生存率48%（12/25）20%（5/25）0.05 脑水肿发生率40%68%0.05 需要缩血管药48%80% 0.01 NAC治疗AAP肝损临床研究（3） 1、中毒早期，价值最大 2、10-80h给药，仍安全有效 结论： NAC治疗AAP肝损临床研究 NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究（A） 治 疗病例数 肝损害 例数（%） 肾脏损害 例数（%） 死亡 例数 NAC+支持治疗176（35%） 1（6% ） 1 支持治疗108（80%） 4（40% ） 1 *肝损害：ALT超过正常上限5倍 Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9 四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后15h15h治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究） NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效 C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤 ，改善肝功能。 NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒 及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有 效果 NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究（B） NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究（1） 15例急、慢性肝衰竭者 治疗组：NAC 150mg/kg（250ml 5%GS， 15min VD ） 随后50mg/kg（250ml 5%GS，45min VD） 对照组：前列环素5ng/kg/min，60min VD 结果：NAC组15例中有13例患者(87%)的ICG明显提高，对照组无 明显变化。 Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242 慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。 NAC： 7.5g/250ml静滴1小时，1次/d， 前列腺素E1：0.10.2mg/500ml静滴812小时，1次/d， 疗程均为约一个月。 结果：NAC显效率为63.6%，对照组为45.4%，P0.05；治疗后 血清胆红素显著下降，NAC也优于对照组(P0.05)，不良反 应较轻。 何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志 2000；17（4）：327-329 NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究（3） NAC对慢乙肝重度多中心 临床研究 144例随即、双盲、平行对照研究 试验组： NAC 8g/d VD + 支持治疗 45d 安慰剂组：安慰剂 VD + 支持治疗 45d 说明：1、安慰剂外包装用法用量同NAC 2、治疗过程中不得使用降低胆红素类 药物，如PGE1、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等 3、支持治疗处方： V-k1 促肝细胞生长素 血浆或白蛋白 雷尼替丁（114例共有 11例加抗毒治疗组5例，安慰剂组6例） 治疗结果 主要疗效指标观察结果 对总胆红素(TBil)的影响 对凝血酶原活动度（PTa)的影响 NAC对慢乙肝重度多中心 临床研究 P值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110） 总胆红素实测值(umol/L) TBIL值下降的时间过程 凝血酶原活性提升率（%） PTA提升率的时间过程 结 论 NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(重度)及慢性 重型肝炎(早期）患者: 明显降低血清胆红素 提升凝血酶原活动度作用显著 明显缩短疗程 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好 原发发性移植肝无功能： NAC可显显著减轻轻肝细细胞缺血/再灌注损伤损伤 ，明显显改 善移植肝的功能，同时时血清转转氨酶较较低，微循环环状 况较较好，增强肝细细胞合成作用，减低原发性无功能 肝的发发生，表明NAC临临床上可改善肝移植成功率 NAC在肝病的其它应用 临床研究(1) Thies JC, et al.Transpl Int 1998;11（Suppl 1）:S390-392 NAC对肝细胞的保护作用 1、增加谷胱甘肽（GSH）合成 2、线性增强次牛磺酸（HTau）生成 3、通过补充GSH