控制心率-心血管疾病防治新靶点课件

苏莱乐 控制心率 心血管疾病防治的新靶点 苏莱乐 苏莱乐 01控制心率在心血管疾病治疗中有着重要意义 02心血管疾病应如何进行心率管理？ 03受体阻滞剂控制心率更多获益 目目 录录 苏莱乐 心率是生命体征，高心率提示交感兴奋增高 苏莱乐 心率 心力衰竭 高血压 冠心病 心律失常脑血管病 心率增快心率增快不仅是心脑血管疾病的不仅是心脑血管疾病的 一个独立危险因素，而且是预后不良的标志一个独立危险因素，而且是预后不良的标志 苏莱乐 1、Am Heart J,1993,125:1148-1154 2、Arch Intern Med. 2002 ,162:2313-21. 3、 Eur Heart J. 1998,;19 Suppl F:F19-26. 4、 Eur Heart J: 26:967-974. 5、 Am J Cardiol,2010,105:905-911. 心率是心血管预后的重要预测因子 研究随访时间入组例数基础疾病结论 Framingham 研究 36年4530高血压病 校正年龄和收缩压后，心血管事 件发生率和死亡率随心率增加而 增加 Syst-Eur 研究 2年4682 单纯收缩性 高血压病 心率是死亡的独立危险因素 CIBIS- 研究 1.3年8915慢性心衰 基础心率和治疗后心率的改变均 与生存率显著相关 CASS 研究 15年2459冠心病 在校正高血压、糖尿病、吸烟等 危险因子后，心率仍是死亡的强 预测因子 TNT 研究 4.9年9580冠心病 心率增快是引起主要心血管事件 增加的重要原因 苏莱乐 心率在心血管疾病中的意义 Framingham一项持续36年的前瞻性研究表明： 心率增快可增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素 不同心率 ( 次/分 ) 95 100 50 20 10 40 30 0 60 0 3.5 4.0 4.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 不 良 终 点 事 件 发 生 率 % 估 计 的 风 险 率 终点事件 （%） (全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中) 风险率 随访时的平均心率 (bpm) 50 50 55 55 60 60 65 65 70 80 85 85 90 70 75 75 80 90 95 100 INVEST研究: n=22576 静息心率每增加5bpm，不良终点事件发生风险增加6% INVESTINVEST研究：心率加快预示心血管事件风险增加研究：心率加快预示心血管事件风险增加 苏莱乐 24h心率75bpm 与心血管死亡风险密切相关 9 一项前瞻性研究，共纳入528例难治性高血压患者，在监测血压同时监测心率，评估心率与致命性和非致命性心 血管事件、全因死亡率和心血管死亡率之间的相关性 24h平均心率75bpm 24h平均心率80 beats per minute 苏莱乐 心率心率 VALUEVALUE，BP control and primary endpointsBP control and primary endpoints Average BP 130/77 Controlled：BP at year 1 75-80 75-80次次/ /分分 目标心率：静息心率目标心率：静息心率 60-70 60-70 次次/ /分分 苏莱乐 心率心率 高血压伴冠心病、心衰，如何心率管理？高血压伴冠心病、心衰，如何心率管理？ 心率切点？心率切点？ 如何管理？如何管理？ 如何观察？如何观察？ 苏莱乐 心率心率 20122012，AHAAHA 稳定冠心病诊治指南稳定冠心病诊治指南 苏莱乐 心率心率 20132013，ACCF/AHA STEMI ACCF/AHA STEMI 指南指南 Waiting Committee Members, JACC, 2013, 61(4):e79-e140. 苏莱乐 心率心率 20132013，ACCF / AHA STEMI ACCF / AHA STEMI 诊治指南诊治指南 无禁忌症，无禁忌症， 阻滞剂在阻滞剂在 AMI AMI 24h24h内口服，并在出院坚持内口服，并在出院坚持 其禁忌症：其禁忌症：BPBP、心衰、心衰、 休克、休克、PRPR0.24s0.24s、AVBAVB 等等 24h24h内有禁忌症，内有禁忌症， 24h24h后重新评估，决定是否可用（后重新评估，决定是否可用（c c） AMI AMI 并高血压，并高血压， 如无禁忌，如无禁忌， 考虑静脉用考虑静脉用 阻滞剂（阻滞剂（b b） Waiting Committee Members, JACC, 2013, 61(4):e79-e140. 苏莱乐 心率心率 冠心病的心率下降，冠心病的心率下降， J J 型曲线型曲线 Bangalore S, et al. Crusade trial, Europea Heart J, 2010, 31:552. 苏莱乐 心率心率 高血压伴心力衰竭高血压伴心力衰竭，55-60bpm55-60bpm 130 Ajusted odds ratio 0 2 4 6 8 10 12 1.6 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Ajusted OR Primary outcome(%) Heart rate category European Heart Journal (2010) 31, 552-560. 苏莱乐 心率心率 高血压伴心衰：心率与全因死亡率的关系高血压伴心衰：心率与全因死亡率的关系 5 6 7 9 0 1 2 3 4 8 2.5 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 Ajusted OR All-carse mortality(%) Ajusted odds ratio 130 European Heart Journal (2010) 31, 552-560. 苏莱乐 心率心率 高血压伴心衰：心率与卒中的关系高血压伴心衰：心率与卒中的关系 0 0.2 2.1 0.5 0.7 0.9 1.1 1.5 1.3 1.7 1.9 Ajusted OR stroke(%) 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Ajusted odds ratio 130 Heart rate category European Heart Journal (2010) 31, 552-560. 苏莱乐 心率心率 高血压伴冠心病、心衰，靶心率的建议高血压伴冠心病、心衰，靶心率的建议 心率控制切入点心率控制切入点(Cut off level)(Cut off level)：70bpm70bpm 心率控制的心率控制的目标（静息心率）目标（静息心率） 冠心病：5060bpm；心衰：5560bpm 中等量活动：心率增加中等量活动：心率增加8bpm为宜； 14bpm更佳（降低死亡率） 苏莱乐 心率心率 需要关注心率增快的其他情况需要关注心率增快的其他情况 高盐摄入高盐摄入 肥胖肥胖, ,代谢综合症代谢综合症 这些患者控制心率是否有效？这些患者控制心率是否有效？ 高心率是交感增高表現，控制心率，降低交感应有效高心率是交感增高表現，控制心率，降低交感应有效 苏莱乐 心率心率 如何控制心率如何控制心率 阻滞剂阻滞剂 非二氢吡啶钙拮抗剂非二氢吡啶钙拮抗剂 窦房结抑制剂窦房结抑制剂 其他抗心律失常药其他抗心律失常药 苏莱乐 01控制心率在心血管疾病治疗中有着重要意义 02心血管疾病应如何进行心率管理？ 03受体阻滞剂控制心率更多获益 目目 录录 苏莱乐 专家共识推荐使用受体阻滞剂进行心率管理 中国医师协会高血压专业委员会. 中国医学前沿杂志（电子版）.2013;5(4):58-66 苏莱乐 高血压患者使用受体阻滞剂流程 单纯高血压 （中青年，心率75bpm) 目标血压 75bpm) 高血压伴CAD 高血压伴 HF HR 70bpm 目标血压 140/90 mmHg 心率管理在 60 70bpm CAD 目标血压 130/80 mmHg 心率管理至 5060 bpm HF目标血压 130/80 mmHg 心率管理至 5560 bpm受体阻滞剂 或ACEI 或ARB 受体阻滞剂 或+ACEI 或ARB等 受体阻滞剂 +ACEI 或ARB等 老年人 PP大 脑卒中， 明显肥胖 不优先推荐 病人耐受 症状改善 -B 推荐： 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔 推荐：有循证证据 -B 比索洛尔、美托洛尔、卡维洛尔 CCB CCB或 ACEI、 ARB ARB 或 ACEI 中国医师协会高血压专业委员会. 中国医学前沿杂志（电子版）.2013;5(4):58-66 注：苏莱乐-富马酸比索洛尔片 苏莱乐 “ACEI/ARB/利尿剂存在 类效应,它们的作用机制和副反应 存在一致性；同样明确的是,阻 滞剂和CCB存在较大的异质性,不 同药物差异很大” Rosendorff C. et al. Circulation. 2007;115;2761-2788. 2007AHA2007AHA：不同：不同 受体阻滞剂存在较大异质性受体阻滞剂存在较大异质性 苏莱乐 比索洛尔是国内选择性最高的比索洛尔是国内选择性最高的11受体阻滞剂受体阻滞剂 1. Wellstein A, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 (Suppl. 11):36-40; 2. Wellstein A, et al. Eur Heart J. 1987;8 (Suppl. M):38 1高选择性带来的益处: 更好的血压心率双重控制 更好的心脏保护 更好的安全性 比索洛尔 1:75 阿替洛尔 1:35 美托洛尔 1:20 1.8:1 选择比率（2/1） 普萘洛尔 1选择性 双盲对照研究，纳入男性健康受试者24人随机分为到普泰洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔片、美托洛尔组，每组4人，在使用相应的药物 治疗后抽取血液离心储存，通过放射性受体配体结合实验研究不同药物对不同受体的选择性1 放射性受体配体结合实验：实验主要应用放射性核素标记配基与特异受体相结合，本文用的放射性标记物是3H-CGP12177，有文章证实3H- CGP 12177是最理想的测量测量1和2受体的放射性配体，因其对两种受体的亲和性非常相似2 注：苏莱乐-富马酸比索洛尔片 苏莱乐 比索洛尔较美托洛尔缓释片更好的控制高血压 患者心率 Yang T, et al. Hypertens Res. 2016;1-8. 一项为期12周、前瞻性、多中心、随机、平行、对照、开放标签临床研究，共纳入中国7家医院 186例基线心率70bpm的患者。旨在比较2种长效受体阻滞剂对24h心率、血压的管理。 苏莱乐 一致性评价方法 体外 评价 1 2 反映内在质量特征的关键指标 （如特征性杂质、原料晶型、辅料等 ） 体外溶出曲线比较 体内 评价 1 生物等效性试验（BE） 苏莱乐开展仿制药一致性评价进展 苏莱乐 进展 苏莱乐 苏莱乐生物等效性研究 富马酸比索洛尔片（2.5mg/5mg）/随机、开放、三交叉评 价健康人体空腹/餐后口服状态下生物等效性试验 登 记 号：CTR20160386 药物名称：富马酸比索洛尔片 申办单位：成都苑东生物制药股份有限公司 研究单位：四川大学华西医院国家药物临床试验机构 研 究 者：冯萍博士 苏莱乐 参数(单位) 算术均数标准差(CV%)(N=46) 进口原研苏莱乐 Tmax (h)2.50(0.50,6.00)2.50(0.57,4.00) Cmax (ng/ml)22.163.99(18.00%)21.774.60(21.10%) AUC0-t(nghml-1)331.5358.98(17.80%)318.4143.35(13.60%) AUC0-(nghml-1)341.9161.70(18.00%)327.6645.02(13.70%) Z0.080.01(12.50%)0.080.01(11.30%) t1/29.111.28(14.08%)8.961.07(11.93%) 评价方法：与进口原研进行全面比对研究 （空腹试验，N=46） 比索洛尔AUC0-t 的90%置信区间为参比制剂相应参数的101.7116.7%，Cmax 的90%置信区间为参比制剂相应参数的91.6109.4%，Tmax 无显著性差异。 判定两制剂具有生物等效性。 苏莱乐 （餐后试验，N=44） 参数(单位) 算术均数标准差(CV%)(N=44) 参比制剂受试制剂 Tmax (h)2.31(0.50,6.02)3.00(0.50,6.00) Cmax (ng/ml)25.075.40(21.50%)22.283.86(17.30%) AUC0-t(nghml-1)304.3349.57(16.30%)300.4045.36(15.10%) AUC0-(nghml-1)311.6751.84(16.60%)308.5648.61(15.80%) Z0.080.01(12.20%)0.080.01(11.40%) t1/2(h)8.431.08(12.76%)8.611.13(13.14%) 评价方法：与进口原研进行全面比对研究 比索洛尔AUC0-t 的90%置信区间为参比制剂相应参数的101.3110.7%，Cmax 的90%置信区间为参比制剂相应参数的92.6104.4%，Tmax 无显著性差异。 判定两制剂具有生物等效性。