慢性丙型肝炎的治疗进展课件

胆汁淤积性肝病诊疗指南对重症乙 型肝炎治疗的启示 华中科技大学同济医院医院感染科 赵西平 胆汁的组成 胆 汁 的 主 要 成 分 成分肝胆汁胆囊胆汁 水(97%) 97.5g/dl92g/dl 固体成 分 (3%) 胆盐(2%)1.1g/dl6g/dl 胆红素0.04g/dl0.3g/dl 胆固醇(0.5%)0.1g/dl0.3-0.9g/dl 脂肪酸0.12g/dl0.3-1.2g/dl 卵磷脂0.04g/dl0.3g/dl Na+145mEq/L130mEq/L K+5mEq/L12mEq/L Ca+5mEq/L23mEq/L Cl-100mEq/L25mEq/L HCO3-28mEq/L10mEq/L 每日分泌7001200 ML 主要为胆盐，胆固醇；少量胆红素，维生素，脂肪等 胆盐 o胆汁酸(bile acids， BA)，为胆汁的主要 有机成分，是几种结构类似的类固醇酸的统 称。在胆汁的pH环境下，几乎均以钠盐或 钾盐的形式存在，称为胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 o胆汁中存在的胆汁酸主要有：胆酸、鹅脱氧 胆酸、脱氧胆酸，少量石胆酸，微量熊去氧 胆酸。 胆汁酸的分类 胆固醇 胆酸鹅去氧胆酸 甘氨胆酸 甘氨鹅去氧胆酸牛磺鹅去氧胆酸 去氧胆酸 熊去氧胆酸 UDCA 石胆酸 牛磺胆酸 甘氨熊去氧胆酸 牛磺熊去氧胆酸 TUDCA 甘氨去氧胆酸牛磺去氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 o极性两性分子 疏水性- 羟核、甲 基、脂酰侧链 亲水性- 羟基、羧 基、磺酰基 o亲水性胆酸 熊脱 氧胆酸 疏水性胆酸 胆酸 、脱氧胆酸、鹅脱 氧胆酸、石胆酸 胆汁酸的极性与细胞毒性 胆汁酸的极性与细胞毒性 o疏水性胆酸的细胞毒性 脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合型脱氧胆酸 结合型鹅脱氧胆酸胆酸结合型胆酸 o亲水性胆酸拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 熊去氧胆酸，结合型熊去氧胆酸 抑制氧化反应；形成囊泡；促进疏水性胆 汁排泄 胆汁酸分子结构 胆固醇 胆酸 脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨胆酸牛磺胆酸 熊脱氧胆酸 胆汁酸分子结构 牛磺熊脱氧胆酸 胆汁排泌通路 胆汁淤积 胆汁生成障碍胆汁流动障碍 胆汁分泌量不足 胆汁成份不足/改变 运输障碍排泌障碍 胆结石 胆道水肿 肝炎 Oddi括约肌功能障碍 胆囊收缩障碍 胆囊炎 胆管炎 结石 由多种原因引起的肝细胞和/或毛细管结构与功能 异常，导致胆汁的生成和流动障碍所致的一组疾 病共同的临床症状 使原经血液排泌的物质积存于肝脏血液和血液内 同时会造成胆汁反流入血液，导致胆汁酸，胆红素等物 质在血中堆积 引起以黄疸、皮肤瘙痒，伴血清胆红素、碱性磷酸酶、 总胆汁酸升高等一系列临床症状 会进一步造成继发性肝损伤及全身多器官损害 胆汁淤积胆汁淤积 胆汁淤积的继发性肝损伤 凋亡调控基因表达 细胞膜通透性 细胞线粒体损伤 氧自由基 细胞CA2+超载 免疫抑制作用 高胆汁酸和 胆红素血症 肝细胞凋亡 肝细胞损伤 直接肝细胞损伤 炎症反应综合症 胆 汁 淤 积 内毒素血症肠源性毒素 胆汁淤积性肝病的定义、分类 oo胆汁淤积是一种胆汁形成和胆汁淤积是一种胆汁形成和/ /或胆汁排泄异常引起的病变或胆汁排泄异常引起的病变 oo根据胆汁代谢异常发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积根据胆汁代谢异常发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积 oo根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积及胆管细胞性胆汁淤积根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积及胆管细胞性胆汁淤积 oo胆汁淤积持续超过胆汁淤积持续超过6 6个月称为慢性个月称为慢性 胆汁淤积胆汁淤积 oo临床上最明显的表现是黄疸，还可伴有临床上最明显的表现是黄疸，还可伴有 不同程度的疲乏、瘙痒不同程度的疲乏、瘙痒 oo生化指标方面，建议生化指标方面，建议ALPALP水平高于水平高于1.51.5倍倍 正常值上限（正常值上限（ULNULN）并且）并且GTGT水平高水平高 于于3 3倍倍ULNULN可诊断胆汁淤积性肝病可诊断胆汁淤积性肝病 多种原因导致肝内胆汁淤积 陈贻胜.中华消化杂志 2000；20（5）：335336 外科手术 全肠外营养 胆总管 右肝管 肝段胆管 区胆管 间隔胆管 小叶间胆管 胆小管 Hering 管 肝细胞 胆汁 炎症, 药物 酒精, 胆酸 激素 PBC, PFIC BRIC, ICP 囊性纤维化 PSC 胆石 肿瘤 PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积 BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积 ICP:妊娠肝内胆汁淤积 慢性肝病伴肝内胆汁淤积积(IHC)发发生率 Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89; IHC发生率 0 20 40 60 80 43 54 肝硬化 67 32 53 35 55 原发性 胆汁性 肝硬化 原发性 硬化性 胆管炎 药物相 关性肝 炎 自身免 疫性肝 炎 酒精性 肝炎 慢性肝炎 N2520 肝胆疾病和胆汁淤积肝胆疾病和胆汁淤积 胆汁生成障碍 胆汁流动障碍 肝炎病理性胆汁 肝细胞受损可伴随不同程度的胆汁排泌障碍，而胆汁淤积反过来 又可加重肝细胞损伤。 胆汁淤积是肝脏疾病的主要临床表现 肝脏损害的因素都可引起肝内胆汁淤积 肝内胆汁淤积可以造成机体多器官损伤，早期诊断和治疗很重要 胆囊炎 胆管炎 结石 肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的 诊断流程诊断流程 胆汁淤积性肝病的治疗策略 对于病因明确的胆汁淤积, 因 积极根治和控制原发病 原因不明的肝内胆淤积，主要 采取对症治疗和预防治疗。 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢 复肝功能 保护与恢复肝细胞膜的流动性 延缓和阻止疾病进展 选择合理药物，早期、快速地利胆退 黄 胆汁淤积可持续促进肝损伤进展，胆汁淤积可持续促进肝损伤进展， 及早打破这一恶循环，才有望根本及早打破这一恶循环，才有望根本控制肝病控制肝病 病因治疗对症治疗 v促使胆囊收缩 vOddi氏括约肌松弛 v无促胆汁分泌作用 排胆剂泌胆剂 v 作用于肝细胞 v 促进胆汁分泌及排出 v 对胆道有冲洗作用 利胆药利胆药(Choleretics) 促进胆汁分泌或胆囊排空的药物 - 促使肝脏分泌稀薄胆汁 - 胆汁总量增加，不增加 胆汁中固体成份 对胆色素、胆酸等 无排泌作用 水相利胆剂 -促使胆色素及其它固 体成份的分泌 -具一定的肝细胞保护 作用 不增加胆汁总量 固体成分排泌促进剂 - 同时具有水相和固体成 份分泌的双相促进作用 - 所分泌的为生理状态成 份的胆汁 兼容了两者的优点，避免 了两者的弱点 双相分泌促进剂 各利胆剂代表药物各利胆剂代表药物 分类类排胆剂剂 促胆汁分泌剂剂 水利胆剂 胆汁成分分 泌促进剂 胆汁分泌双 向促进剂 代 表 药药 物 硫酸镁 去氢胆酸 胆酸钠利胆醇加诺诺 利胆素 亮菌甲素 甲苯醇樟酸酯 胆维维他保胆健素 舒胆灵 利胆酚 UDCA TUDCA 胆汁淤积性肝病的治疗 pp 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA） pp 糖皮质激素和其它免疫抑制剂糖皮质激素和其它免疫抑制剂 pp S-S-腺苷腺苷-L-L-蛋氨酸蛋氨酸 pp ERCPERCP和内镜下治疗和内镜下治疗 pp 肝移植肝移植 pp 血液净化治疗血液净化治疗 pp 其他其他 中药、牛磺熊去氧胆酸（中药、牛磺熊去氧胆酸（TUDCATUDCA） 、 熊去氧胆酸（UDCA） oo多数胆汁淤积性肝病可以通过服用多数胆汁淤积性肝病可以通过服用UDCAUDCA达到这一治疗达到这一治疗 目标目标 ooUDCAUDCA可以促进内源性胆酸的排泌，改变胆汁酸的组成可以促进内源性胆酸的排泌，改变胆汁酸的组成 ，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受 有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰 ，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时可，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时可 以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静 脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间 糖皮质激素和其它免疫抑制剂 oo糖皮质激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的糖皮质激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的 表达而限制表达而限制T T淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑 制制BB淋巴细胞产生抗体淋巴细胞产生抗体 oo硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用 ，能抑制，能抑制DNADNA的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖 而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌呤即可抑制而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌呤即可抑制 细胞免疫细胞免疫 oo在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应 用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良 反应反应 S-腺苷-L-蛋氨酸 ppS-S-腺苷腺苷-L-L-蛋氨酸（蛋氨酸（SAMeSAMe）是存在于人体组织的）是存在于人体组织的 一种生理活性分子，是由一种生理活性分子，是由SAMeSAMe合成酶催化蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸 和三磷酸腺苷和三磷酸腺苷(ATP)(ATP)而合成而合成 ooSAMeSAMe在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物 合成，增加膜流动性并增加合成，增加膜流动性并增加Na+-K+ATPNa+-K+ATP酶活性酶活性 ，加快胆酸的转运；同时通过转硫基作用，增加生，加快胆酸的转运；同时通过转硫基作用，增加生 成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝 细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛 磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤 积有一定防治作用积有一定防治作用 ERCP和内镜下治疗 oo诊断性诊断性ERCPERCP在过去对于怀疑在过去对于怀疑PSCPSC的诊断是的诊断是 标准选择标准选择 oo在仅进行诊断性在仅进行诊断性ERCPERCP检查时，并发症的发检查时，并发症的发 生率很低生率很低 oo但当镜下干预如球囊扩张、内镜下乳头肌切但当镜下干预如球囊扩张、内镜下乳头肌切 开及支架植入时其并发症的发生率升高到开及支架植入时其并发症的发生率升高到 14%14%以上以上 肝移植 oo肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生肝移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生 存期存期 oo移植指征与其它原因所致肝衰竭相同：移植指征与其它原因所致肝衰竭相同：生活质量生活质量 不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性 腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂 出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1 1年的年的 患者，应到肝移植中心进行评估患者，应到肝移植中心进行评估 血液净化治疗 oo目前应用于胆汁淤积性肝病治疗的人工肝支持手段主要有血浆置换（目前应用于胆汁淤积性肝病治疗的人工肝支持手段主要有血浆置换（ Plasma exchangePlasma exchange）、血浆灌流（）、血浆灌流（Plasma separate and Plasma separate and hemoperfusionhemoperfusion）和白蛋白透析（）和白蛋白透析（Albumin dialysisAlbumin dialysis） oo胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严重瘙痒症，对药物治疗无效或胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严重瘙痒症，对药物治疗无效或 药物治疗禁忌的患者可考虑应用（药物治疗禁忌的患者可考虑应用（） oo尽管血浆置换能够清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有尽管血浆置换能够清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有 证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的胆汁淤积性肝病的病程和预证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的胆汁淤积性肝病的病程和预 后后 oo对于出现重度黄疸或肝衰竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工对于出现重度黄疸或肝衰竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工 肝或生物型人工肝进行支持，可缓解病情进展或作为肝脏移植的过度肝或生物型人工肝进行支持，可缓解病情进展或作为肝脏移植的过度 （） 中医中药及其他治疗 oo胆汁淤积性肝炎属于中医黄疸病的范畴：湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆汁淤积性肝炎属于中医黄疸病的范畴：湿热内蕴中焦，熏蒸肝 胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、 脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等 方法，辨证论治是主要原则方法，辨证论治是主要原则 ooGALLE-DONAUGALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂， 其作为水相其作为水相/ /固相双相胆汁分泌促进药，具有促进生理性胆汁分泌固相双相胆汁分泌促进药，具有促进生理性胆汁分泌 的特点，同时，的特点，同时，GALLE-DONAUGALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管 区、毛细胆管的炎性水肿区、毛细胆管的炎性水肿, ,有利于缓解肝内胆汁淤积有利于缓解肝内胆汁淤积 常见胆汁淤积性肝病的治疗 oo原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC） ooPBC-AIHPBC-AIH重叠综合征重叠综合征 oo原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSCPSC） oo妊娠期胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病 （ICP)ICP) oo药物性胆汁淤积性肝病药物性胆汁淤积性肝病 oo各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病 oo酒精性肝病合并胆汁淤积酒精性肝病合并胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） ooPBCPBC患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄疸症状患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄疸症状 ooPBCPBC的诊断标志是出现的诊断标志是出现AMAAMA，阳性率超过，阳性率超过90%90%；AMAAMA对于对于 诊断诊断PBCPBC的特异性超过的特异性超过95%95%。AMAAMA一般采用间接免疫荧光法一般采用间接免疫荧光法 检测，滴度检测，滴度 1 1 4040可视为阳性。由于方法学方面的差异，我可视为阳性。由于方法学方面的差异，我 国大多数肝病中心所采用的最低稀释度为国大多数肝病中心所采用的最低稀释度为1 1 100100。因此，在我。因此，在我 国国AMA 1AMA 1 100100支持支持PBCPBC诊断，该最低滴度是否会造成假诊断，该最低滴度是否会造成假 阴性值得进一步探讨阴性值得进一步探讨 ooM2M2型型AMAAMA（抗（抗PDC-E2PDC-E2）是另一有效的检测指标）是另一有效的检测指标 oo非特异性非特异性ANAANA在至少在至少30%30%的的PBCPBC患者血清中呈阳性患者血清中呈阳性 原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗 ooUDCAUDCA：长期研究显示，：长期研究显示， UDCAUDCA，1313 15 mg/15 mg/（kgdkgd）是）是PBCPBC患者的治患者的治 疗选择疗选择 oo最近的研究证实，接受标准剂量最近的研究证实，接受标准剂量1313 15 mg/15 mg/（kgdkgd） UDCA UDCA正确治疗超正确治疗超 过过10102020年的年的PBCPBC患者在提高长期生患者在提高长期生 存率方面取得了良好效果存率方面取得了良好效果 UDCA治疗对PBC患者长期生存期影响的前瞻性队列研究 原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗 oo皮质类固醇和其他免疫抑制剂：泼尼松龙改善肝脏血清学和组织皮质类固醇和其他免疫抑制剂：泼尼松龙改善肝脏血清学和组织 学指标，但因使学指标，但因使PBCPBC患者的骨矿物质密度显著下降而限制了其在患者的骨矿物质密度显著下降而限制了其在 PBCPBC的长期使用。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤，环孢素的长期使用。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤，环孢素AA等不能等不能 推荐用于推荐用于PBCPBC的标准治疗的标准治疗 oo肝移植术：肝移植术可显著改善晚期肝移植术：肝移植术可显著改善晚期PBCPBC患者的生存期。移植指患者的生存期。移植指 征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝 硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉 曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1 1年的患者。年的患者。 患者的血清胆红素水平达到患者的血清胆红素水平达到6 mg/dl6 mg/dl（103 103 molmol/L/L）,MELD,MELD 积分积分1212或出现难于忍受的瘙痒及骨质疏松导致频繁骨折时应到或出现难于忍受的瘙痒及骨质疏松导致频繁骨折时应到 肝移植中心进行评估肝移植中心进行评估 原发性胆汁性肝硬化（PBC）推荐意见 ppPBCPBC患者，包括无症状患者，应使用患者，包括无症状患者，应使用UDCA13UDCA1315 mg/15 mg/（kgdkgd ） （）长期治疗）长期治疗 pp在疾病早期患者和生物化学应答良好的患者，可观察到在疾病早期患者和生物化学应答良好的患者，可观察到UDCAUDCA良好的良好的 长期效果（长期效果（）；这种生物化学应答应在治疗）；这种生物化学应答应在治疗1 1年后评估（年后评估（） pp对于如何治疗对对于如何治疗对UDCAUDCA生化学应答欠佳的患者，目前还没有达成共识生化学应答欠佳的患者，目前还没有达成共识 （） pp表现为血清胆红素水平超过表现为血清胆红素水平超过6 mg/dl6 mg/dl（103 103 molmol/L/L）的疾病晚期）的疾病晚期 患者或生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水患者或生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水 和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞 癌而预期寿命短于癌而预期寿命短于1 1年的患者，应强烈建议行肝移植术（年的患者，应强烈建议行肝移植术（） PBC-AIH重叠综合征 PBC-AIH重叠综合征的诊断 pp符合上述符合上述PBCPBC及及AIHAIH条件中的两条或两条以上者诊断为条件中的两条或两条以上者诊断为 PBC-AIHPBC-AIH重叠综合征重叠综合征 pp另外还需注意另外还需注意AMAAMA阴性的阴性的PBC-AIHPBC-AIH重叠综合征的存在重叠综合征的存在 PBC-AIH重叠综合征的推荐意见 oo关于关于PBC-AIHPBC-AIH重叠综合征的标准化诊断标准仍未确定，现有重叠综合征的标准化诊断标准仍未确定，现有 的诊断标准供参考（的诊断标准供参考（） oo一旦确诊一旦确诊PBCPBC，就应当考虑是否存在，就应当考虑是否存在PBC-AIHPBC-AIH重叠综合征，重叠综合征， 因为对治疗方案存在重要影响（因为对治疗方案存在重要影响（） oo对对PBC-AIHPBC-AIH重叠综合征患者，联合应用重叠综合征患者，联合应用UDCAUDCA和糖皮质激素和糖皮质激素 是推荐治疗观点（是推荐治疗观点（），另一可选方案是：开始单独使用），另一可选方案是：开始单独使用 UDCAUDCA治疗，在一个适当的时间（如治疗，在一个适当的时间（如3 3个月时），如果没有出个月时），如果没有出 现理想的生化应答，可以加用糖皮质激素（现理想的生化应答，可以加用糖皮质激素（）。对于需要长）。对于需要长 期治疗患者，应当考虑小剂量类固醇治疗（期治疗患者，应当考虑小剂量类固醇治疗（） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）的诊断 oo诊断诊断PSCPSC必须伴有提示胆汁淤积的血清学标志物的升必须伴有提示胆汁淤积的血清学标志物的升 高（高（ALPALP、rGTrGT）且无其他可以解释的原因，磁共振）且无其他可以解释的原因，磁共振 胰胆管成像检查（胰胆管成像检查（MRCPMRCP）或内镜下胰胆管造影（）或内镜下胰胆管造影（ ERCPERCP）显示特征性的胆管改变，包括多发狭窄和节段）显示特征性的胆管改变，包括多发狭窄和节段 性扩张性扩张 ooPSCPSC是一种进展性疾病，最终可以发展到肝硬化和肝是一种进展性疾病，最终可以发展到肝硬化和肝 功能衰竭功能衰竭 ooPSCPSC的病因仍不清楚，但是有证据表明与遗传易感性的病因仍不清楚，但是有证据表明与遗传易感性 有关。男：女约为有关。男：女约为2 2：1 1，儿童老人均有发病，但诊断，儿童老人均有发病，但诊断 的平均年龄约的平均年龄约4040岁。超过岁。超过80%80%的的PSCPSC患者伴发炎症患者伴发炎症 性肠病（性肠病（IBDIBD） 原发性硬化性胆管炎（PSC）的推荐意见 oo已获得的资料显示已获得的资料显示UDCAUDCA（151520 mg/d20 mg/d）改善血清学检）改善血清学检 验指标及预后替代指标（验指标及预后替代指标（），但是对生存率受益并未），但是对生存率受益并未 证明（证明（）。有限的资料并没有作出特殊推荐）。有限的资料并没有作出特殊推荐UDCAUDCA作为作为 PSCPSC一般治疗药物的许可一般治疗药物的许可 oo糖皮质激素和其他免疫抑制剂不建议在成人糖皮质激素和其他免疫抑制剂不建议在成人PSCPSC治疗中治疗中 应用，除非有重叠综合征的证据（应用，除非有重叠综合征的证据（） oo显著的胆管狭窄伴有明显的胆汁淤积时，应当进行胆道显著的胆管狭窄伴有明显的胆汁淤积时，应当进行胆道 扩张治疗（扩张治疗（）。肝移植在晚期）。肝移植在晚期PSCPSC患者中可推荐（患者中可推荐（ ），而且在有胆管细胞不典型增生证据的患者或严重复），而且在有胆管细胞不典型增生证据的患者或严重复 发性细菌性胆管炎时都应当考虑（发性细菌性胆管炎时都应当考虑（） 妊娠期胆汁淤积性肝病(ICP) 妊娠期胆汁淤积性肝病 （ICP) oo为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚期为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚期 oo临床上以皮肤瘙痒、生化上以肝内胆汁淤积的血液学指临床上以皮肤瘙痒、生化上以肝内胆汁淤积的血液学指 标异常、病程上以临床表现及生化异常在产后迅速消失标异常、病程上以临床表现及生化异常在产后迅速消失 或恢复正常为特征或恢复正常为特征 oo其病因及发病机制尚不明确其病因及发病机制尚不明确 ooICPICP发生具有明显的地域性发生具有明显的地域性 ooICPICP孕妇产后一般可完全恢复，预后良好孕妇产后一般可完全恢复，预后良好 oo围产期容易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿早产、及围产期容易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿早产、及 围产儿死亡围产儿死亡 妊娠期胆汁淤积性肝病(ICP)的诊断 p妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的症状，在排除皮肤及肝脏疾病以后即 应疑诊ICP p每位伴有瘙痒的孕妇需进行肝功能检查，其他原因不明的妊娠期瘙 痒伴血清BA水平升高（10 mol/L）或合并转氨酶水平轻中 度升高需考虑ICP的诊断 p可伴有轻度黄疸、脂溶性消化不良；妊娠是皮肤瘙痒及生化异常的 惟一原因，症状、体征及其生化异常在产后迅速消失或恢复正常 p产后10天复查肝功能及BA，产后6周持续存在的肝功异常需考虑 其他慢性肝病，如PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠后 期也可出现瘙痒 pICP诊断需排除其他疾病 药物 对胎儿的 （FDA级别） 使用安全性 UDCAB低风险风险 SAMeSFDA已批准用于ICP 泼泼尼松龙龙C增加唇裂、肾肾上腺功能减退 的风险风险 硫唑唑嘌呤D 注：对对胎儿危害的分类类（FDA）：A：无风险风险 ；B：动动物实验实验 中存在风险风险 ，人类类 试验试验 中未发现发现 ；C：不能除外对对人类类有危害；D：有危害；X：绝对绝对 禁忌证证 治疗胆汁淤积性肝病的药物安全性 ICP推荐意见 pICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒；血清ALT升高，血清BA 明显升高；排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病（）。 分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断； p ICP患者早产的发生率可能升高，可为自发性或医源性（） 。没有关于胎儿监护的具体推荐意见（）。UDCA可减轻瘙 痒症状，改善肝功能（）, 但无足够证据表明可以减少胎儿 的并发症（） pUDCA可用于妊娠中晚期有症状的患者（）。 p应用强的松 硫唑嘌呤治疗的AIH患者孕期需继续服用，以 预防病情反复，病情反复对妊娠的危害大于药物的潜在风险（ ） 药物性胆汁淤积性肝病推荐意见 o药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%25% 为胆汁淤积型肝损伤，其特点为AKP 2 ULN或R值 （R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值） 2，预后相对良 好（） o治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属 于同一生化家族的药物，多数患者停药后可逐渐恢复（ ） o治疗用药可以选择SAMe、UDCA、抗氧化剂（如还 原型谷胱甘肽）（）。对于免疫介导的药物性胆汁淤 积，可以考虑使用皮质激素治疗（） 酒精性肝病合并胆汁淤积的推荐意见 o慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不 良（） o戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视 营养支持治疗（） o腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤胆性肝病的生化指标 ，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植（） o合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey评分大于 32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证， 推荐使用肾上腺皮质激素1至2周治疗（） 各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病 推荐意见 o各型病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎，成 人以HBV、HEV为主，婴幼儿以CMV感染 更常见（） o治疗上可选用UDCA、SAMe以及中西医结 合治疗（） o在排除禁忌证情况下，可短程使用肾上腺皮 质激素，但要密切监测其不良反应（） 牛磺熊去氧胆酸胶囊 v分子式：C26H45NO6S2H2O v牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性 胆汁酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（ Taurine） 结合的产物 vTUDCA是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有 溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能 UDCA和TUDCA的生理特性 o熊去氧胆酸（UDCA）是鹅去氧胆酸（CDCA）的 差向异构体，在生成次级胆汁酸的过程中有少量 UDCA产生 oCDCA具有典型的两性去垢剂结构（分子一侧为疏 水性，另一侧为亲水性），而UDCA分子两侧都是 亲水基团，UDCA的亲水性更强 oUDCA在人体不会以游离状态存在，而是与甘氨酸 和牛磺酸结合生成甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)，两者的生理比例为2- 3:1 oTUDCA比GUDCA具有更强的亲水性，并且在任何 PH条件下都表现为阴离子（水溶性的），不会在 胆囊胆汁中沉积，而GUDCA可以发生沉积 药理作用（一）溶解结 石，降低胆固醇 胆固醇结晶的溶解： o当胆汁酸的浓度达到临界胶束浓度时，会自发聚集 将胆固醇包裹在其中，生成可溶性的磷脂酰胆碱微 胶粒 o富含TUDCA的胆汁中的磷脂可以与胆固醇结合生 成胆固醇磷脂泡，成为溶解和转运胆固醇的重要途 径 oTUDCA是在回肠末端主动吸收进行肠肝循环的， 在小肠内停留时间长，具有抑制胆固醇肠内吸收， 促进其肝脏内代谢的作用 oTUDCA在任何PH值下都不会沉积，它可以促进疏 水性和具有沉积作用的胆汁酸的排泄 药理作用（二）保护肝 细胞，改善肝功能 o降低胆汁酸毒性 增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性 抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其重吸收 o降低血清胆红素 增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素 药理作用（二）保护肝 细胞，改善肝功能 o保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶 升高 调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜 竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水性胆汁酸引起的 细胞损伤 o保