论文资料弥散性肺间质疾病及肺间质纤维化的诊课件

弥散性肺间质疾病 承德市中心医院呼吸科 陈贵艳 间质性肺疾病的概念 u以肺泡壁为主要病变所引起的众多异质 性疾病组成的疾病谱。 u临床症状、影像、肺功能等都具有某些 相似之处，发病机制、病理特征也具有 某些共性特点 u大部分原因不明，发病机制不清 u发病隐匿，呈慢性过程 uILD的间质，并非仅指肺的间质本身而言，还 要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质 间质性肺疾病的概念 u其病变部位不仅限于肺泡壁也可以涉 及细支气管领域 u由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使 肺的顺应性降低导致肺容量的减少和 限制性的通气障碍 u细支气管的炎症以及肺小血管的闭塞 引起通气血流比例的失调和弥散能力 的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰 竭 间质性肺疾病的分类病因明确 ILD职业/环境相关的ILD u无机粉尘（矽肺、石棉肺、煤工尘 肺及慢性铍肺 u有机粉尘/外源性性过敏性肺泡炎、 空调-湿化器肺 u有害气体/烟雾（二氧化硫、氮氧化 物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟 雾氧化物、二异氰甲苯和热原树脂 等） 间质性肺疾病的分类病因明确 药物/治疗相关的ILD u抗肿瘤药物（博莱霉素、丝裂霉素、氨甲碟呤 ） u心血管药物（胺磺酮、肼苯达嗪等） u抗生素及化疗药物相关的ILD u口服避孕药 u违林药物（海洛因、阿片） u非甾体类抗炎制剂 u口服降糖药物 u抗痉挛药（大仑丁、酰胺咪嗪） 间质性肺疾病的分类病因明确 u高浓度氧疗 u放射照射 u误服百草枯 u其它（青霉胺、秋水仙碱、金制 剂、 三环类抗抑郁药、美 散痛、中药柴胡） 间质性肺疾病的分类病因明确 u肺感染相关的ILD 血行播散性肺结核，卡氏肺囊虫病，病毒性肺炎 u慢性心脏疾病相关的ILD 左心室功能不全 左至右异常分流 uARDS恢复期 u癌性淋巴管炎 u慢性肾功能不全相关ILD u移植物排斥反应相关的ILD 间质性肺疾病的分类病因未明确 u淋巴增殖性疾病相关的ILD 淋巴细胞间质性肺炎（LIP） u淋巴瘤样肉芽肿 u遗传性疾病ILD u家族性肺纤维化 u结节性硬化病 u神经纤维瘤 uHermansky-pudiak综合征 uNieman-Pick病 间质性肺疾病的分类病因明确 u结节病 u肺淋巴脉管平滑肌 瘤病（IAM） u胶原血管病相关的 ILD u RA、PSS、 SLE、 PM/DM、Siogren 综 合征、MCTD、AS （强直性性脊柱炎 ） u肺血管炎相关性 ILD uWegener肉芽肿 uChurg-Strauss综合 征 u微小多血管炎 u坏死性结节样肉 芽肿病（NSG） 间质性肺疾病的分类病因未明确 原发性肺疾病的ILD u特发性间质性肺炎 特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎（ IPF/UIP） 急性间质性肺炎（AIP） 非特异性间质性肺炎（INSIP） 脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎间质 性肺病（DIP/RBILD） 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP ） 弥散性肺间质病-发病机制 u弥散性肺间质疾病确切的发病机制尚未 完全阐明 u不同病种的肺间质纤维化改变都从肺泡 炎开始，在发展和修复过程中导致肺纤 维化的倾向有共同之处 弥散性肺间质病-发病机制 u正常肺泡表面覆盖,散布各种免疫效应细胞: 肺泡巨噬细胞、间质内的单核细胞、淋巴细胞 炎症细胞，如中性粒细胞和嗜酸性细胞 u非吸烟健康人支气管肺泡灌洗液细胞总数:每毫升 （0.20.5）104个 u其中肺泡巨噬细胞占8590，淋巴细胞占10 15，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞仅占1以 下 弥散性肺间质病-发病机制 u间质性肺泡炎可按肺泡内炎性和免 疫效应细胞的比例不同分为两种类 型: u 巨噬细胞淋巴细胞中性粒细 胞型，可称为中性粒细胞型肺泡炎 u中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少 ，但仍占多数 弥散性肺间质病-发病机制 u属本型的病变有特发性肺纤维化、家 族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺 间质纤维化、石棉肺和组织细胞增多 症X等。 u肺实质细胞受某种致病因素的直接作 用，或通过炎性和免疫细胞系统的间 接作用而发生急性肺泡炎。 u在特发性肺纤维化，活化的巨噬细胞 释出中性粒细胞趋化因子，吸引中性 粒细胞至下呼吸道 弥散性肺间质病-发病机制 u同时还释放纤维结合蛋白，吸引成纤维 细胞至肺泡壁的发炎部位，促使成纤维 细胞增生； u在结节病，活化T淋巴细胞分泌白细胞介 素，使淋巴细胞数量增加，释出单 核细胞趋化因子，吸引和激活单核细胞 ，引起肉芽肿形成。 胸部影像学检查-肺泡炎胸片表现 u早期：磨玻璃样阴影，常易忽略 u进一步发展，广泛散在斑点、结节状阴影， 部分网状或网状结节状阴影 u严重者出现蜂窝肺 u近来高分辨和放大CT影像，对于早期的肺纤 维化以及蜂窝肺的诊断很有价值 呼吸功能检查-限制性通气功能障碍 u肺活量和肺总量减少，残气量 随病情进展而减低 u第一秒用力肺活量之比值升高 ，流量容积曲线呈限制性描图， 说明无气道阻塞 u间质纤维组织增生，弥散距离 增加，弥散功能降低，肺顺应性 差 呼吸功能检查-中晚期通气/血流比例失调 u低氧血症，并引起通气代偿性增加 所致的低碳酸血症 u多数学者证实间质性肺病在X线未 出现异常之前，即有弥散功能降低 和运动负荷时发生低氧血症 u肺功能检查对评价呼吸功能损害的 性质和程度，以及治疗效果有帮助 血液检查 u血沉增快、血清免疫球蛋白增高， 与肺纤维化病变无密切关联 u对血清免疫负荷体的检查，如血清 血管紧张素转化酶的检查对某些疾 病诊断可提供参考 支气管肺泡灌洗 u灌洗部位:右肺中叶或左肺舌叶 u收集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞总 数可达正常的23倍 u细胞类型的比例亦根据病种不同而异: 结节病时T淋巴细胞增加 特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数 u液性成份变化：研究局部炎症发生机理及纤维化 肺活检 u经纤支镜肺活检法摘取肺组织标本 进行病理检查，可获取诊断 u不能确诊时，可作局部性开胸 u在直视下有选择地摘取较大的肺组 织，对病理诊断更有帮助 u有淋巴结或其他脏器受累，亦可进 行淋巴结活检，以验证肺活检的诊 断或提供病因诊断 【治疗】 u糖皮质激素治疗效果显著，常 可恢复正常，因停药较易复发， 故全疗程需在一年以上 药物性肺纤维化 u引起弥散性间质性肺炎和肺纤维化药物日益增 多，最常见的是细胞毒素药物。肺纤维化可因 使用麦角新碱、肼肽嗪（hydrralazine）、胺 碘酮、甲氨蝶呤、博来霉素等而引起。 u用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢 性型。患者感气促或X线胸片肺间质性炎变， 停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则呼吸 困难。至今对发生肺纤维化的机理还不清楚 药物性肺纤维化 u如博来霉素对肺脏上皮细胞和内皮细 胞具有直接的细胞毒性，能引起型 上皮细胞增生及中性粒细胞、嗜酸性 粒细胞和巨噬细胞的肺泡炎 u肺泡巨噬细胞等炎症细胞可释放肿瘤 坏死因子、血小板衍生长因子等细胞 因子,均对肺纤维化的形成产生作用， 最后导致广泛肺纤维化 u糖皮质激素治疗可有一定效果 胶原性疾病所导致肺间质性疾病 u可累及肺的胶原性疾病： 类风湿性关节炎、进行性系统性硬皮 症、系统性红斑性狼疮、结节性多动 脉炎、Wegener坏死性肉芽肿等， u产生肺间质纤维化和呼吸功能 障碍等病理、病理生理和临床表 现 特发性肺纤维化（ IPF） u指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎 ）和进行性肺间质纤维化为特征的肺 病 uIPF这一概念自70年代以后在北美得 到广泛 接受，我国亦使用这一名称 u 欧洲更常用的是隐原性致纤维化性 肺泡炎 （ CFA），与IPF指的是同 样的疾病 特发性肺纤维化 u亦称隐源性纤维化肺泡炎或特 发性间质性肺炎等。本病因未 明，弥散性肺间质纤维化局限 于肺部 特发性肺纤维化 u本病多在4050岁发病，男性稍多于女性，是遍 及全世界的疾病，近10年来发病率及病死率皆升 高，绝大多数为慢性型 u发病年龄越高，病程越长急性型罕见 u近年多数学者认为系自身免疫性疾病，可能与遗 传因素有关 特发性肺纤维化-临床表现 u隐袭性，进行性呼吸困难 u体力衰弱，可有盗汗、食欲减退、体重减轻、消 瘦、无力等,轻度干咳、偶有痰血 u体检：呼吸浅速，两肺底吸气期罗音似Velcro音 u50患者有杵状指和紫绀 u晚期病例右心受累，显示肺心病症状和体征 u最后多死于呼吸、循环衰竭 特发性肺纤维化-临床表现 u早期：呼吸困难症状，胸片可能基本 正常； u中后期：可出现两肺中下肺野弥散性 网状或结节阴影，偶见胸膜腔积液、 增厚或钙化 u肺功能：进行性限制性通气功能障碍 和弥散量减少 u实验室检查：血乳酸脱氢酶增高； u类风湿因子、抗核抗体和丙种球蛋白 可增高 IPF的临床特征 u隐袭性，进行性呼吸困难 u双肺底吸气相爆裂音 u胸片上双肺间质浸润影 u肺功能呈限制性通气功能障碍, 气体交换（弥散）障碍 u这些特点构成IPF的临床诊断标 准 特发性肺纤维化-治疗 u老年病人，发绀、杵状指、低氧血症， u胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者， u只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。 u皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂 如小剂量硫唑嘌呤 u继发感染常是病情恶化、死亡的因素，故预防和 及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节 IPF的临床特征 uIPF起初是一个临床概念 u即使90年代，大多数IPF仍靠临床标 准诊断 u英国97年发表的588例CFA病人研究 表明： u60%病人无组织学资料, 28%病人接 受了 经支气管肺活检,仅12%患者行 开胸肺活检 u在美国, 调查表明开胸肺活检病例只 占11% u在我国，开胸肺活检的比例更少 IPF的诊断步骤 uIPF:原因不明间质性肺疾病中 最常见 u肺间质病诊断和鉴别诊断从病 史和查 体开始 u结合血清学抗体检查, 胸片逐步 深入 u排除职业或环境相关性肺病、 药物所致间质性及结缔组织病相 关性肺间质病 组织病理学分型 u1975年，Liebow首次对IPF进行 了组织 形态学分类，共分为五 个类型： u寻常型（ UIP） u脱屑型（ DIP） u闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型 （BIP） u淋巴样型（ LIP） u巨细胞型（ GIP） 组织病理学分型 u此后发现LIP与免疫缺陷有关 uGIP是硬金属尘肺的表现 uBIP即现所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 （BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP） u近十余年又提出: u急性间质性肺炎（AIP） u呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD） u非特 异性间质性肺炎( NSIP)。 间质性肺炎的病理组织学分类 组织病理学分型 u根据Bjoraker等对104例经开胸肺 活检诊 断的IPF病人的回顾性统 计： uUIP 62% uDIP/RBILD 10% u AIP 2% u NSIP 14% u BOOP 4% u其余部分为支气管炎、过敏性肺 炎、慢性嗜酸性肺炎 UIP病理学特点 u病变在空间分布和时间（新旧程 度）上都存在明显异质性： u正常与病变肺组织互相错杂，不 同部位病变新旧参差。 u低倍镜下，不同视野病变可能截 然不同：有些病灶处于活动性炎症 期，有些处于明显纤维化期，一些 则已呈蜂窝样改变，其间还夹杂着 正常肺组织 UIP病理学特点 u梭形的细胞位于淡染的粘液样基 质中，长轴通常与肺泡间隔走向 平行 u由于淡染的基质与邻近染色较深 的肺实质形成明显对比，这些病 灶即使在低倍镜下也很容易被发 现 u成纤维细胞灶和胶原沉积的瘢痕 或蜂窝样变同时存在是判断时间 异质性的必要条件，也是诊断 UIP的关键 UIP的临床表现 uUIP的临床表现符合人们对IPF的一般 理解 uUIP多发生于中年人群，一般年龄在 5070岁，男女比接近2：1 u如将更多数未行肺活检的病例计算在 内，则平均年龄接近70岁 uUIP多为隐袭性，就诊时通常已有13 年病史 u临床表现上杵状指很常见 u发热等全身性症状较少见 UIP的临床表现 u病程呈慢性进行性发展，仅10 15% 病人对糖皮质激素治疗 有反应，UIP常需用免疫抑制剂 治疗，但效果不佳 uUIP是慢性间质性肺炎中预后 最差的一种类型，死亡率达65 75%，平均存活 时间36年。 DIP病理学特点 u1965年由Liebow等提出 u病理学特点；肺泡腔内均匀散布大 量的巨 噬细胞，肺泡间隔的炎症或 纤维化相对较 轻 u肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样 改变或 成纤维细胞灶极少见 u肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为 是从肺 泡壁脱落的上皮细胞，故称 之为脱屑性 DIP病理学特点 u病变呈弥漫分布 u镜下各视野所见大致相同，但 常以细支气管周围更显著 u若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象 仅限于细支气管旁区域，而较 远的肺泡未被累及时，则称为 呼吸性细支气管炎伴间质性肺 病（RBILD） DIP与RBILD临床特点 uDIP与RBILD的病人基本上都是吸烟者 u从临床表现到病理学都很相似 uKatzenstein认为这两者实际上是同一疾 病的不 同表现而已，由于DIP是一个错 误命名，改称 RBILD更为合适 uDIP/RBILD病人多在3050岁，男女比 约2：1 u发病较隐袭，确诊时通常已有612个月 的病史 u60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反 应，部 分病人能自行缓解 uDIP的5年死亡率只有5% AIP的临床特点 uAIP临床表现如同ARDS u起病急骤，病程凶险，死亡率 5088%，多发生于12月内 u如病程能持续足够时间（一个 月以上），则可演变成为蜂窝肺 u对AIP尚无有效的干预手段 NSIP临床特点 uKatzensteinFiorelli于1994年提出的一个IPF的 病理学类型,有一部分病人病理学上并不能按 UIP、DIP或AIP这 三种类型划分,将其另分为 一组，称为非特异性间质性 肺炎，含不能分 类意思 u越来越多研究表明NSIP并非垃圾桶式的杂乱 组合, 这些 病例许多临床共性足以与其他类 型IPF相区别 u作为一个独立临床-病理学实体看待，病理学 上最需要 与UIP相鉴别，早期研究，NSIP就 可能包括在UIP之内 NSIP病理特点： u在增厚的肺泡壁内含有不同程度 的炎症和纤维化，病灶可呈斑片状 分布 u在时间上基本一致：不同部位的 病变似乎都是由发生于一个狭窄的 时间段内的损伤引起，并且共处于 炎症-纤维化进程中的同一阶段； u同一标本上见不到UIP的新老病灶 共存的 现象 NSIP的特点： u不同病例间，纤维化程度可有很大差异, 根据炎症与纤维化比例将病人分三组: u第一组：只有细胞性炎症而几乎没有纤 维化者，约占NSIP一半；肺泡间隔内有 明显的慢性炎症细胞浸润，细胞密集程 度超过其他各型IPF。浸润细胞以淋巴细 胞和浆细胞为主，肺泡结构变形不明显 NSIP的病理特点： u第二组：炎症与纤维化并存，约占 40% u该组可见胶原束和淋巴细胞及浆细胞 互混杂，偶有成纤维细胞灶，但为数 甚少 u各视野病变较均匀，见不到象蜂窝样 变明显的结构重建 u第三组：以致密的间质胶原沉积为主 u缺乏炎症及活动性纤维化表现者，占 10%左右 u病变给人的印象为陈旧的瘢痕组织而 无 疾病活动的表现 NSIP的临床特点 u 发病以中老年为主，平均52岁， 多数病人 40岁，也有20岁以下发 病 u起病方式呈亚急性，从出现症状到 诊断很 少超过1年，最近报道的一 组31例NSIP病 人就诊时平均病程 只有60天 uNSIP的临床表现：咳嗽、呼吸困难 和双下 肺爆裂音，2233%的病人 有发热， u杵状指少见，仅13%，与UIP正好 相反 NSIP的特点： uNagai等报道64例UIP无一发热，66% 有杵状指 u部分NSIP病人伴有可能与病因相关的 因素如结缔组织病、有机灰尘吸入及过 去急性肺损伤史 u合并结缔组织病的病例，肺部表现可先 于其他 系统的症状 uNSIP对糖皮质激素的反应良好 u绝大部分病人症状能改善甚至完全缓解 u目前报道NSIP的死亡6.511% u死亡的都是伴有纤维化的病例 IPF的病理学类型的意义 u对IPF的病理学类型的划 分在很 大程度上解释了长 期以来观察到的IPF在临床 表现和治疗反应及 预后等 方面的异质性 高分辨CT uHRCT能发现胸片上尚未表现出来的早期病变 u判断肺组织是否正常方面也优于胸片 uHRCT的敏感性和特异性均明显高于普通胸片 uHRCT图像更易解读，具更高的可信度 u某些间质性肺病，HRCT表现比较特异，因而 能据此做出诊断： 结节病、外源性过敏性肺泡炎、朗罕细胞 性组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病以及淋巴 管炎样癌 IPF在HRCT的基本改变 u磨玻璃样改变、不规则线状或网格状影、牵引 性支气管或细支气管扩张、斑片状实变影、小 结节影以及蜂窝样改变 u磨玻璃样变: 均匀薄雾状的透光减低区，在此 区域内的血管和支气管纹理并不被掩盖 u磨玻璃样改变体现肺泡间隔的增厚或气腔的部 分充盈，其原因可是炎症细胞的浸润，亦可能 由间质纤维化所致 IPF在HRCT的基本改变 u当磨玻璃样改变区域内同时存 在不规则线状影及牵引性支气 管扩张时，肺泡壁的增厚含有 纤维化的成分 u当磨玻璃样改变不伴牵引性支 气管扩张时，所对应的病理改 变通常就是细胞性炎症 IPF在HRCT的基本改变 u牵引性支气管扩张为外周性支气 管分支的不规则扩张，较少累及中 心性支气管 u后者的软骨完整，受纤维疤痕组 织牵拉 u外周支气管分支的管壁内岛状分 布的软骨则难以抵抗外力的牵拉 u不规则线状影或网格状影反映小 叶间隔的增厚、水肿或纤维化 u至于它是否提示病变的不可逆性 尚有争议 IPF在HRCT的基本改变 u片状实变影：原有气腔被细胞性 或非细胞性物质占据所致，肺泡 腔内泡沫细胞的积聚，或肺泡腔 、肺泡管被肉芽组织充盈，以及 显微镜下蜂窝样变的肺组织被粘 液栓填均可产生片状实变影 u小结节状影：由局部肺泡间隔明 显增厚或肺泡腔被填塞的结果 IPF在HRCT的基本改变 u蜂窝样改变: 晚期纤维化表现，是肺泡 结构严重破坏的结果，胸膜下区最明显 u病变不断进展，肺泡上皮与基底膜破坏 ，肺泡腔被炎症组织占据，肺泡间隔增 厚纤维化并融合 u肺泡腔内纤维化组织又被增殖的型肺 泡上皮重新覆盖，形成新的气腔结构 u这一肺泡反复塌陷-再组合过程的最终 结果就是 肉眼观察到的蜂窝样结构 UIP在HRCT的特征 u双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改 变，在 肺外周部和下叶肺组织更 显著 u牵引性支气管扩张常见，也可见 到磨玻 璃样改变，但不是主要病 变 u随诊HRCT可发现磨玻璃样变在 糖皮质激素治疗下并不消失，并 在原先磨玻