综合征（类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症）课件_1

CLIPPERS综合征 孙翠梅 概述 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血 管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在脑桥 、中脑及小脑血管周围以淋巴细胞浸润为主、对 类固醇激素治疗有效的慢性炎性疾病。 该综合征由Pittock等于2010年首次报道，之后报 道陆续增多，到目前为止国外共报道40例。2013 年国内首次报道1例CLIPPERS。 CLIPPERS的神经病理学特点 约半数患者进行了脑活体组织检查，检查部位有小脑、基 底节、丘脑及脑桥等。 所有检查结果均显示脑白质、小动脉和小静脉血管周围有 明显淋巴细胞炎性浸润(包括小淋巴细胞、巨噬细胞和反 应性小胶质细胞)，偶可见类似肉芽肿表现，但却没有明 显的周围淋巴细胞聚集或组织坏死。 其中5例显示轴突损伤。3例血管周围或炎性组织间隙可见 不同程度的脱髓鞘改变，但均未见到孤立的脱髓鞘病灶。 还有3例患者行软脑膜的组织学检查，均可见到少量的血 管周围淋巴细胞浸润。 未发现肿瘤性疾病、组织细胞增多症、淋巴瘤、淋巴瘤样 肉芽肿病及其他疾病的特征性表现。 临床特点 CLIPPERS发病年龄分布在1686岁，以3060岁 居多。 其特征性临床表现包括步态性共济失调、复视、 感觉障碍和构音障碍。其他非特异性的症状包括 眩晕、恶心、耳鸣、听力下降、认知功能障碍、 味觉障碍、假性延髓性麻痹、动作性震颤、眼球 震颤、痉挛性轻瘫、吞咽困难、额叶释放征等。 患者无体重减轻、发热、假性脑膜炎、淋巴结肿 大、葡萄膜炎、皮疹、关节炎、口腔或生殖器溃 疡等全身或局部症状。 CLIPPERS的神经影像学检查 CLIPPERS患者治疗前后行头颅MRI增强检查，示脑桥血 管周围呈“胡椒粉”样斑点状强化病灶，部分患者病灶分布 于中脑、小脑及丘脑，强化病灶以脑桥为中心，并涉及多 个相邻区域。随着距脑桥距离的增加，相邻病灶的数量逐 渐减少，范围也逐渐缩小。 还有部分患者病灶可累及基底节、内囊、胼胝体、大脑白 质及脊髓等部位。 大部分CLIPPERS患者影像学未显示明显占位效应，但既 往报道1例患者头颅MRI增强扫描示左侧脑桥及右侧中脑 有不对称的点状高信号影，且6个月后病灶扩展得更加广 泛和对称。 脑脊液检查 CLIPPERS患者脑脊液检查结果示脑脊液蛋 白正常或轻度升高(047104 gL， 正常值015045 gL)，细胞数正常 或轻度增多(1027)106L，正常值(0 8)106L，而脑脊液生化未见明显异常 。部分行脑脊液流式细胞学检查的患者， 脑脊液中均未发现肿瘤细胞。20037 5的患者可在脑脊液中检出寡克隆区带 。 其他实验室检查 所有患者均通过血液学检查排除了由感染、血管炎、副肿 瘤综合征、淋巴瘤、结节病、其他自身免疫性疾病及朗格 汉斯组织细胞增生症等可能引起该临床或影像学改变的病 因，且没有血清血管紧张素转换酶、抗神经元抗体、血清 副蛋白及肿瘤标志物异常有意义的发现。 部分患者行胸部CT、腹部及盆腔CT、全身PET、前列腺 超声、乳腺钼靶、x线胸片、脑血管造影术及全身镓扫描 等影像学检查，均无阳性有意义发现。 少数患者行视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位及体感诱发 电位，其结果均无明显异常。 诊断 目前关于CLIPPERS的诊断没有统一的标准 。 (1)亚急性、渐进性的脑干与小脑症状，如共 济失调，构音障碍等； (2)MRI可见脑干(尤其是脑桥)、小脑典型的“ 胡椒粉样”斑点状或曲线状强化病灶； (3)脑活检见血管周围明显的T淋巴细胞润； （4)类固醇激素治疗有效； (5)排除其他可能疾病。 鉴别诊断 1淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoid granulomatosis， LYG)： 本病罕见，是一种多系统受累的疾病，最常见于肺 ，其次是皮肤与神经系统。LYG可侵犯颅脑任何部位，常 多发，症状视病变累及部位而不同。MRI上亦可见病变多 呈长T1和长T2信号，增强可见小血管壁线状强化和血管 周围组织点状强化，与CLIPPERS非常相似。低级别LYG 经类固醇激素治疗可缓解，也可见复发。 因此，本病是CLIPPERS最重要的鉴别诊断，特别是 当其仅局限于中枢神经系统时，更易混淆。确诊需要病理 ，LYG典型镜下表现CD3+小T淋巴细胞背景下散布数量可 变的CD20+的大B淋巴细胞，常伴随非典型性细胞，呈血 管中心性与血管破坏性改变，原位杂交多可见EB病毒 RNA阳性。 鉴别诊断 2原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)： 常见于免疫缺陷者，病程进展快。临床 表现缺乏特异性，常以血管周围间隙为中心向外 浸润生长。MRI上见PCNSL多累及脑实质，特别 是额顶叶和胼胝体部，病灶多发，常沿中线分布 ，增强见均匀强化。 MRS有助于PCNSL诊断，常见ChoNAA 比值明显升高。PCNSL对类固醇激素治疗不敏感 ，常可见复发。因此对于类固醇激素治疗效果不 佳的疑似CLIPPERS患者需考虑PCNSL可能。确 诊亦需病理结果。 鉴别诊断 3神经结节病(neurosarcoidosis)： 多呈自限性，预后良好，但易复发。 最常累及颅神经、下丘脑和垂体而出现相 应症状。大部分病例伴有肺部改变。神经 结节病的MRI表现多样，通常是长T1长T2 信号，增强可见结节状或环形强化，病灶 周围可有水肿。 确诊仍需病理，其特点为非感染的 非干酪样肉芽肿。 鉴别诊断 4原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of central nervous system)： 主要侵犯脑膜及脑实质的中、小血管， 其对类固醇激素敏感性不如CLIPPERS，且 病变并不局限于脑桥周围。血管造影可见 多发性的血管交替狭窄与扩展，呈“串珠样” 改变，可助鉴别。镜下可见血管壁浸润、 破坏和纤维素样坏死。 鉴别诊断 5Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis)： 本病发作前常有上呼吸道感染和腹泻 ，临床表现为眼肌麻痹、嗜睡或昏迷、共 济失调、头晕、球麻痹等症状。多数患者 存在多发性周围神经病症状。MRI上可见 T2高信号的斑片状或条索状病灶，增强多 不强化，可与CLIPPERS鉴别。 鉴别诊断 6多发性硬化(multiple sclerosis)： 为原发性中枢神经系统脱髓鞘病变 ，反复发作，病程迁延。脑脊液中常可检 测到寡克隆区带，类固醇激素治疗多可缓 解或减轻症状。 典型MRI上病灶多个且不对称，往往 不仅局限于脑干，脑室旁多发，其病灶长 轴与脑室垂直，也可有近皮质、脊髓病灶 ，急性期病灶可呈开口环形强化。 鉴别诊断 7其他： 尚需与神经白塞病，视神经脊髓炎，组 织细胞增多症以及其他系统性免疫疾病(如 干燥综合征)中枢神经系统受累等鉴别。 治疗与预后 CLIPPERS对类固醇激素敏感，早期大剂量类固醇激素治 疗效果肯定，可有效预防疾病进一步恶化，多采用甲泼尼 龙1000 mg静脉注射，连续35 d，病情较重的患者，可 联合免疫抑制剂治疗。类固醇激素冲击后多改口服，缓慢 减量，最后小剂量维持一段时间。 维持期需要的类固醇激素量尚不明确，有学者建议长期 (2年)每天服用20 mg以上(含20 mg)类固醇激素可能可以 预防后期复发。 为了减轻类固醇激素的不良反应，维持期也可考虑加用免 疫抑制剂，目前文献报道环磷酰胺、羟基氯喹、甲氨蝶呤 、硫唑嘌呤以及利妥昔单抗可能有效。 由于缺乏特异性的生物学标志物， 且缺乏远期随访研究，CLIPPERS的疾病分 类学位置仍有待进一步明确。不论其是一 个独立的疾病实体，还是一种具有异质性 病因的综合征，神经科医师如了解和认识 其典型表现，将有助于尽早给予患者恰当 合理的免疫抑制治疗，以尽可能地减少永 久性神经功能缺损，使患者获益。同时， 在作出CLIPPERS诊断之前，必须谨慎排除 其他可能的疾病。 Fatal B-cell lymphoma following chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. Recent reports on chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) suggest that patients who have a relapse respond very well and that disease progression can be avoided if timely corticosteroid therapy is started. We report on a well-documented patient who presented with clinical, radiological, and pathological characteristics of CLIPPERS and who had an unfavorable outcome.We present the clinical, imaging, laboratory, brain biopsy, and autopsy findings of a 57-year-old male patient with CLIPPERS who repeatedly responded well to high-dose corticosteroids. During follow-up, however, treatment failed, and he had a biopsy-confirmed diagnosis of lymphomatoid granulomatosis that evolved into fatal B-cell lymphoma of the central nervous system.The clinical and imaging features of CLIPPERS include an abundance of differential diagnoses, and the follow-up periods of the described cases classified as CLIPPERS have been limited. Therefore, the question remains whether CLIPPERS is an actual new disease entity or represe