他汀对不稳定斑块的作用张沛

他汀对不稳定斑块的作用 阜外心血管病医院 张 沛 TCC 2009 CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 单核细胞 LDL-C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定 和血栓形成 斑块形成炎症/氧化内皮功能受损 “LDL-C斑块事件”链 动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制 事件 动脉粥样硬化的主要分型 I 动脉粥样硬化的主要分型 II Atherosclerosis and the Arterial Wall From Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. New York: Parthenon Publishing; 2003, used with permission. Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14. Lumen Lipid-Rich Necrotic Core Fibrous Cap Atheroma Normal Media Adventitia Intima Developmental Pathology of Arterial Lesions Thin fibrous cap atheroma. From Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262- 1275; used with permission. Healed plaque rupture. From Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. New York: Parthenon Publishing; 2003; used with permission. Stenosis (cross section of anterior descending coronary artery). From Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. New York: Parthenon Publishing; 2003; used with permission. Thin fibrous capThin fibrous cap Lipid-rich necrotic coreLipid-rich necrotic core See Figure 3 for developmental flow chart. Older Older fibrous fibrous capcap Newer Newer fibrous fibrous capcap Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14. Increasing Extent of Atherosclerotic Plaques With Age CVD = cardiovascular disease; LAD = left anterior descending coronary artery. Adapted with permission from McGill HC Jr (ed). Lab Invest. 1968;18:465653. Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14. Age Group (Years) Mean Percent Intimal Surface Involved With Lesions Atherosclerosis in LAD White Males New Orleans High Risk of CVD Atherosclerosis in LAD White Males Santiago, Chile Low Risk of CVD Age Group (Years) 导致急性冠脉综合症的主要粥样斑块类型 nRupture of the thin cap fibrous atheroma (TCFA) nErosion of the endothelium nProtrusion of a calcified nodule into the arterial lumen nAdvanced stenosis of fibrocalcific plaque Developmental Pathology of Atherosclerosis ACS = acute coronary syndromes. Adapted with permission from Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:12621275. Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14. Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435 他汀类药物试验中，LDL-C 治疗和冠心病密切相关 - 低些好些 治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL (mmol/L) WOSCOPS 安慰剂 ASCOT - 安慰剂 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - 安慰剂 LIPID - Rx 4S 安慰剂 CARE - Rx LIPID - 安慰剂 CARE - 安慰剂 HPS - Rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 事件发生率 (%) 6 二级预防 一级预防 Rx 他汀类治疗 PRA 普伐他汀 ATV 阿托伐他汀 200 (5.2) PROVE-IT - PRA PROVE-IT ATV TNT ATV10 TNT ATV80 AFCAPS - 安慰剂 他汀疗效机制的多样性 降低 LDL-C和心血管事件的风险 减小斑块体积 改变斑块细胞成分 改变斑块化学成分 改变斑块以炎症和胆固醇代谢为核心的生物活性 核心：稳定和逆转斑块 4项他汀安慰剂对比治疗颈动脉内膜切除 组织病理汇萃分析 LDL-C平均降至90mg/dL 巨噬细胞 57% 淋巴细胞 67% 总脂质 72% 蛋白溶解酶：MMP-2 68%、MMP-9 73% COX-2 enzymes 胶原 160% 平滑肌细胞 他汀稳定ACS患者不稳定斑块的临床研究 “立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变， 而这种改变可能减少斑块破裂的风险.” Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392. GAIN：立普妥 20-80mg/d 稳定冠脉斑块 高回声指数变化百分比 (%) 立普妥组常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42% 10% 立普妥组： LDL-C，155 86mg/dL 常规治疗组：LDL-C，166 140mg/dL German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators (GAIN) MIRACL 主要结果 0481216 15 10 5 0 累积发生率 (%) 从随机化分组起的时间 (周) 阿托伐他汀80mg 安慰剂 17.4% 14.8% 降低风险 = 16% p=0.048 到首次发生各终点事件的时间: 95% CI = 0.7010.999 w死亡 (任何原因) w非致死性心梗 w复苏的心脏停搏 w有新客观心肌缺血证据的恶 化心绞痛，需要紧急再次住 院治疗 MIRACL Investigators JAMA 2001;285:1711-1718. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) 随机、双盲研究 入选病例共4,162例 - ACS发生10天内、 TC 240mg/dL（在用降脂药物治疗者TC 200mg/dL ） 阿司匹林 + 常规药物治疗 标准治疗 普伐他汀 40 mg, qd 强化治疗 阿托伐他汀 80 mg, qd 加替沙星加替沙星 安慰剂安慰剂 研究时间: 平均2年随访期 (1,001 事件) 主要终点：死亡、心梗、不稳定心绞痛需要住院、 需行血管再建术 (随机入选后 30天)、或中风 PROVE-IT:第一个比较两种他汀类治疗方案在ACS 人群中应用的临床研究 0 0 3 3 18182121242427273030 6 6 9 9 12121515 事件事件% 随访月数 普伐他汀普伐他汀 40mg40mg (26.3%)(26.3%) 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg80mg (22.4%)(22.4%) 16% RRR 16% RRR （2 2年）年） (p = 0.005)(p = 0.005) 3030 2525 2020 1515 1010 5 5 0 0 PROVE-IT 主要终点结果 Cannon CP et al. N Cannon CP et al. N EnglEngl J Med 2004;350 J Med 2004;350 16% a hazard risk reduction of 24% (HR 0.76; 95% CI, 0.66 to 0.88; p 0.0002) 回顾分析：以死亡、心梗、不稳定心绞痛需要住院、 需行血管再建术为复合终点 HR 0.81; 95% CI, 0.65 to 0.98; p 0.03 * HR 0.72; 95% CI, 0.52 to 0.99; p 0.046 # * # stable patients who were free of clinical events at six months showed a similar benefit in favor of intensive statin therapy (atorvastatin, 80mg) ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty trial 阿托伐他汀降低血管成形术术中心肌损伤损伤 研究) 前瞻性、多中心、随机、双盲研究，观观察长长期他汀治疗疗的患 者接受PCI治疗时疗时 再次负负荷量阿托伐他汀的疗疗效 5 18 P=0.025 MI (%) PlaceboAtorvastatin Pasceri V, Di Sciascio G, et al. Circulation 2004 ARMYDA-RECAPTURE 背景 (未服用他汀的患者) ARMYDA trial 5 17 P=0.01 MACE (%) PlaceboAtorvastatin ARMYDA-ACS trial Patti G, Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol 2007 ARMYDA-RECAPTURE : 研究设计设计 793 名 接受冠脉造影的 稳稳定心绞绞痛或 NSTE-ACS患者 造影前12小时时 负负荷量阿托伐他汀: 80 mg ； 造影前2小时时 阿托伐他汀 40 mg N=210 冠脉造影 造影前12 hrs、2 hrs 安慰剂剂 N=210 主要终终点: 30天心脏脏死亡 , MI, TVR发发 生率 第1次采血 (PCI 前) CK-MB, Troponin-I, HS-CRP 第2次、第3次采血 (PCI后8、24小时时) 30 天 373 名患者被排除，因为为: - 243 名没有长长期服用他汀 (31%) - 38 急诊诊造影 - 82 射血分数 3倍99%正常上限（ULN）；基线线心脏脏 生物标标志物水平升高的患者操作后心脏脏生物标标志物3倍基线线水平. (正常值值范围围: CK-MB 3.6 ng/ml; Troponin-I 0.06 ng/ml) 次要终终点 操作后心肌损伤标损伤标 志物(CK-MB, troponin I)高于ULN 2组组患者PCI术术后CRP与基线线相比的变变化 根据临临床表现现（稳稳定型心绞绞痛 或 ACS ）判断的MACE的发发生率 30天单单个和联联合主要终终点 8.6 9.1 P=0.045 ARMYDA-RECAPTURE: 结结果 % 联联合主要终终点 3.4 0 3 6 9 12 心脏脏死亡MITVRMACE 阿托伐他汀 安慰剂剂 0.50.5 3.4 Ck-MB (%) Troponin-I (%) ARMYDA-RECAPTURE: 次要终终点 PCI术术后出现现任何心脏标脏标 志物升高的患者的比例 P=0.023 P=0.032 0 10 20 30 阿托伐他汀 安慰剂剂 13 23 0 10 20 30 40 50 阿托伐他汀安慰剂剂 36 47 % 4.3 5.3 2.4 13.8 P=0.97 P=0.016 ARMYDA-RECAPTURE 次要终终点 根据临临床症状判断 (稳稳定型心绞绞痛 or ACS) 的MACE Test for Interaction: z=2.0; P=0.022 阿托伐他汀 安慰剂剂 0 20 40 60 80 100 阿托伐他汀 安慰剂剂 12 37 14 21 PCI后的天数 无MACE生存率(%) 30 P=0.045 ARMYDA-RECAPTURE trial: 30天无事件生存率阿托伐他汀 负负荷组组vs安慰剂组剂组 012 ARMYDA-RECAPTURE: ACS患者30天MACE风险风险 比 LVEF 40% IIb/IIIa 受体阻断剂剂 345 2.2 (0.37-13.0) 2.7 (0.59-12.7) 负负荷量阿托伐他汀 * 0.17 (0.10-0.81) 多个支架1.8 (0.48-7.0) * P=0.026 012 ARMYDA-RECAPTURE: 稳稳定型心绞绞痛患者30天MACE风险风险 比 LVEF 40% IIb/IIIa 受体阻断剂剂 345 2.7 (0.28-26) 3.3 (0.73-14.5) 负负荷量阿托伐他汀 * 0.73 (0.18-3.0) 多个支架2.9 (0.72-11.6) * P=0.67 他汀逆转ACS患者不稳定斑块的临床研究 ESTABLISH: 立普妥 20mg 逆转斑块进展 Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68 p0.0001 立普妥组：LDL-C，124.670.0mg/dL 对照组：LDL-C，123.9 119.4mg/dL 六个月间平均斑块体积百分比改变 Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering study (REVERSAL) patients with a clinical indication for coronary angiography and20% stenosis on angiography Atherosclerosis progression was determined by measuring plaque burden (total and percent atheroma volume) using intravascular ultrasound Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071 REVERSAL: % change in total atheroma volume (TAV) 502 名冠心病患者，随访 18 个月：基线 LDL-C：150 mg/dL 主要终点：粥样硬化斑块总的体积 (TAV) 变化百分比 逆转 -0.4%# * 与基线相比有显著 进展 P=0.001 普伐他汀 40mg阿托伐他汀 80mg 2.7* P=0.02 进展 # 与基线相比无显著 差异 P=0.98 Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071 Nissen SE et al. JAMA 2006 (in press) REVERSAL 研究结果： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 病变进展 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 5060708090100110120 A-Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均 LDL-C (mg/dL) 粥样病变体积 百分比 (PAV) 的变化 （） 病变消退 ASTEROID 研究 A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound- Derived coronary atheroma burden 血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究 Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册 ASTEROID 研究设计 瑞舒伐他汀 40 mg (具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，n=349) 入选患者 血管造影确诊 CAD 的患者 目标冠状动脉： - 管腔直径减少 50 - 病变节段 40mm 对胆固醇水平无特殊要求 18 岁 随访: 周次: 血脂检测 血脂检测 耐受性 IVUS 血脂检测 耐受性 血脂 耐受性 耐受性 耐受性 耐受性 1 6 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104 入选条件 评价 CAD = 冠状动脉疾病；PCI = 经皮冠状动脉介入; IVUS = 血管内超声 IVUS 血脂检测 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册 研究终点 主要研究终点 通过 IVUS 评估的两项终点： 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比 （PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体 积（TAV）变化 次要研究终点 采用 IVUS 评价时，所评估的整段动脉 TAV 变化 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化 PAV = 动脉粥样硬化斑块体积百分比, TAV = 动脉粥样硬化斑块总体积 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册 终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 的中位数变化 *p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验 -0.9 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数 自基线变化的百分比 (%) - 0.79% * Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 病变最严重的 10mm 节段中 动脉粥样硬化病变体积变化 中位数 校正的动脉粥样硬化病变 总体积中位数 自基线变化的百分比 (%) - 9.1% * * - 6.8% *p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 终点分析：关键 IVUS 参数的变化 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册 LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇 # 在整