冠心病防治中降低ldlc为首要目标

冠心病防治中降低LDL-C 为首要目标 冠心病发病因素 l多因素所致的慢性进展性疾病 l多因素即为危险因素（risk factors) l冠心病危险因素包括两大类： 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、 性别、年龄 可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿 病、肥胖 危险因素分类 l依强度分类：主要（大）、次要（小） l依性质分类： 因果性（致病性） 易感性 条件性 促发性 伴随性 因果性危险因素的确立 l相关性强：相对危险度（RR）2； 或比值比（OR）3 l有剂量-效应关系 l时相顺序确切 l生物学依据充分 l不同的研究中，结论一致 l真正源于人体试验 冠心病的危险因素诸多 l但目前只证实胆固醇升高符合 上述6点。 l胆固醇升高是冠心病最重要的 危险因素! 胆固醇与动脉粥样硬化学说 l1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中 存在胆固醇。 l1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。 l1913年Antischkow和Chalatow首次 证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产 生AS。 胆固醇 胆固醇血浆中总胆固醇（TC）： 各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇 之总和。 TC=LDL-C + HDL-C + VLDL-C 血浆脂蛋白分类 0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 204060801000 密度 (g/ml) 直径 (nm) VLDL 510 VLDL残粒 IDL VLDL 乳糜 残粒 HDL3 HDL2 乳糜 微粒 LDL Lp(a) sLDL TC与LDL-C间的关系 l某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL- C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L; l计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2） ： LDL-C=3.4mmol/L。 lLDL-C约占TC的60%。 lTC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。 LDL与动脉粥样硬化 lLDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内 皮下层。 l巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后 者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构 成粥样斑块核心（脂质池）。 胆固醇与冠心病 一致性的、因-果相关性强、有量- 效关系、时相性明确的临床流行 病学资料。 Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. 胆固醇与冠心病的相关性: 流行病学研究 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2% 每1000人中冠心病发病数 血清胆固醇 (mg/dl) lFramingham 研究 (n=5209) l多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 20 4 205- 234 235-264265- 294 29 5 150 2002503000 50 40 30 20 10 总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2% 7个国家男性TC水平 和总死亡率的关系 0 5 10 15 20 25 30 35 血清 TC mmol/L (mg/dL) 冠心病死亡率 (%) 北欧 南欧，地中海地区 美国 塞尔维亚 南欧，内陆地区 日本 2.60 (100) 3.25 (125) 3.90 (150) 4.50 (175) 5.15 (200) 5.80 (225) 6.45 (250) 7.10 (275) 7.75 (300) 8.40 (325) 9.05 (350) Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136. 胆固醇水平升高伴随死亡率增加 Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282. 冠心病死亡相对危险性 平均 TC mmol/L (mg/dL) 0.25 0.50 1.00 2.00 3.6 (139) 9 4 12 18 3.8 (147) 4.2 (162) 4.4 (170) 4.0 (155) 4.6 (178) 4.8 (186) 3.53 (136) 3.544.10 (137158) 4.114.62 (159178) 4.63 (179) 基线 TC mmol/L (mg/dL) 胆固醇与冠心病 l源于真正的人体试验：大规模临床试验 早期一级预防试验 (19601990) -9 -47 -9 -20 -14 -23 -8.5 -19 -11 -34 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 %+ Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件). TC *CHD 事件 * N=入选病例数. WHO: 安妥明 N=15,745, P3.5 mmol/l (135mg/dl) l病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是 明确适用或禁忌于这些患者 辛伐他汀：随访期间的血管事件 随访时间（年） 无事件百分比 0123456 75% 80% 85% 90% 95% 100% 辛伐他汀 安慰剂 危险性下降24% (p160 或 舒张压100 n4079 岁 n3+心血管疾病危险因子 左心室肥厚, 心电图异 常, 2型糖尿病,外周血 管疾病, 一过性脑缺血 , 男性, 55岁,微蛋白 尿,吸烟, TC/HDL6, 早发冠心病家族史 TC (mmol/L) 6.5 6.5* 安慰剂 阿托伐他 10mg N=2,500N=2,500 N=2,500N=2,500 N=2,500N=2,500 N=2,500N=2,500 N=4,500N=4,500N=4,500N=4,500 研究设计 前瞻性、随机、开放、双盲终点前瞻性、随机、开放、双盲终点(PROBE): (PROBE): 22 22 析因设计析因设计 19,342 病人 氨氯地平 -受体阻滞剂 入选病人 治疗目标 血压 无糖尿病者：140/90mmHg 糖尿病者：130/80mmHg 降脂治疗 没有特定的目标 血压变化 SBP (mm Hg)DBP (mm Hg) 基线血压 164/95 治疗后血压 138/80 Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58 Close-out Close-out 200 150 150 75 125 100 100 (mg/dL) (mg/dL) 总胆固醇 (mmol/L)LDL -C (mmol/L) Years 总胆固醇和LDL-C的降低 1.3 mmol/L1.0 mmol/L 1.2 mmol/L1.0 mmol/L Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58 Close-out 总结和结论 在CHD危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显 著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌 梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件 和血管重建术，以及所有冠脉事件 这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时 间（比计划短近2年）就得到了，并早于其它的 他汀试验 心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没 有显著差异 CHD事件的降低与基线胆固醇水平无关， 并且在不同胆固醇水平结果一致 如果按计划进行5年，估计CHD事件发生率 会降低近50% 在得到显著心血管益处的同时，没有增加 非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症 这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是 高血压患者的降脂治疗 Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58 总结和结论（续） 降低LDL-C可改善冠心病 患者的症状 l改善心肌缺血 l缓解心绞痛 l改善心功能 l治疗AMI 无他汀治疗 (n=14,071) Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436. 死亡概率 (%)* *Adjusted for 43 covariates 注册后天数 4003002001000 5 4 3 2 1 5.0% 3.7% 瑞典注册研究：早期应用他汀类 药治疗改善AMI后生存率 RR 0.75 (95% CI, 0.63-0.89) P=.001 他汀治疗 (n=5,528) 急性期的他汀类治疗 稳定斑块, 改善心肌缺血 1 Pravastatin and Thrombolytic Therapy 2 Lipids in Coronary Artery Disease 3 Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium 4 FLuvastatin On RIsk Diminishing after Acute myocardial infarction 5 Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering 研究开始时间 他汀药物 结果 PTT16 h普伐他汀 冠脉事件 L-CAD26 d普伐他汀 改善的结果 平均狭窄程度 RECIFE310 d普伐他汀 迅速改善内皮功能 MIRACL52496 h阿托伐他汀 心肌缺血事件 MIRACL:心绞痛加重伴有客观新缺血 证据而需要急诊住院 0 3 6 9 0481216 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周) 累计事件发生率 (%) 相对危险 = 0.74 p=0.02 阿托伐他汀 安慰剂 8.4% 6.2% Schwartz GG,et al. JAMA.2001;285:1711-1718. MIRACL:致命和非致命卒中 0 0.5 1 1.5 2 0481216 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周) 累计事件发生率 (%) 相对危险 = 0.50 p=0.045 阿托伐他汀 安慰剂 1.6% 0.8% Waters DD,et al.Circulation.2002;106:1690-1695. 在所有降脂药物中 他汀类降LDL-C 的疗效最强 他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白的改变水平 阿 托 伐 辛 伐 洛 伐 普 伐 氟 伐 总胆固醇 LDL HDL TG 10 20 40 80 10 20 40 80 20 40 80 20 40 40 80 -22% -27% 4-8% - 10-15% -27% -34% 4-8% -10-20% -32% -41% 4-8% -15-25% -37