米格列奈直击病理核心直达降糖目标final ppt课件

仅供医学药学专业人士阅读 米格列奈 直击病理核心，直达降糖目标 GLF/2015/PE03V3 有效期至2016年10月 主要内容 l 恢复早相胰岛素分泌 遏制糖代谢紊乱的病理核心 l 强效降糖而避免低血糖 T2DM 降糖治疗的目标 l 传统促泌剂的重要地位及不足之处 l 新型促泌剂克服低血糖的不足： 分子构效的演变 胰岛素分泌曲线的演变 药代动力学的演变 低血糖风险的不同 l 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌剂 快：快开快闭，快起快落，恢复早相胰岛素分泌 如：强效降糖与瑞格列奈相似 妥：低血糖风险显著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌剂选择 遗传易感性, 生活方式 2型糖尿病 胰岛素 分泌缺陷 胰岛素 抵抗 IR 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 是T2DM核心病理生理机制 1. Rhodes CJ, White MF. Eur J Clin Invest. 2002 Jun;32 Suppl 3:3-13. 2. 许曼音主编. 糖尿病学(第2版)M. 上海:上海科学技术出版社,2010:87-97. 胰岛素分泌缺陷的发展过程中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式发生改变： 早期：早相分泌减弱/缺失，晚相增加 后期：晚相也减弱 早相胰岛素分泌缺陷是 糖尿病较早发生的病理生理紊乱 3. Williams AJ, Long AE. Diabetes. 2013 Dec;62(12):3990-2. 早相胰岛素分泌缺失是T2DM的重要特征 葡萄糖 对照组 T2DM 胰岛素 (自基线的变化，%) 时间（Min.） 4. Del Prato S, et al. Diabetes. 2002 Feb;51 Suppl 1:S109-16. 细胞的胰岛素分泌颗粒细胞的胰岛素分泌颗粒 5. NASA/Dr. G. Sharp 6. Braun et al., J Gen Physiol, 2004 细胞内细胞内和和细胞膜处颗粒细胞膜处颗粒 5. Sooy K, et al. J Biol Chem. 1999 Nov 26;274(48):34343-9. 6. Braun M, et al. J Gen Physiol. 2004 Mar;123(3):191-204. 7. Seino S, et al. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2118-25. 早相胰岛素分泌 反映了 锚靠在细胞膜上囊泡 释放的胰岛素 ATPATP 葡萄糖葡萄糖 K+ K K ATPATP通道 通道 GK 糖酵解 囊泡内囊泡内 胰岛素胰岛素颗粒颗粒 ATPATP 电压依赖性电压依赖性 CaCa2+ 2+通道 通道 葡萄糖葡萄糖 K+ CaCa2+ 2+ K K ATPATP通道 通道 GK 囊泡释放囊泡释放 胰岛素胰岛素 早相胰岛素分泌缺陷引起餐后高血糖 研究设计：一项对照试验，纳入10名健康人和10名非胰岛素依赖型糖尿病患者，进行口服糖耐量试验，测定糖耐量试验 后5小时血浆胰岛素、血糖的变化。 葡萄糖摄入 葡萄糖摄入 胰岛素分 泌不足 餐后血糖 升高 8. Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990 Nov;39(11):1381-90. 早相胰岛素分泌缺失 细胞功能受损出现恶性循环 2型糖尿病患者的细胞质量降低，促使未受损的细胞分泌胰岛素增加，引起细胞功能进一步恶化。 由于胰岛素分泌量降低，这个过程可能引起高血糖和高血脂，并促使细胞凋亡。 氧化应激和 内质网应激 高血糖和 高游离脂肪酸 细胞分泌 需求增加 细胞质量降低 细胞缺陷 早相分泌缺失 9. Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S113-9. 恢复早相胰岛素分泌 遏制糖代谢紊乱的病理核心 有助于抑制肝糖输出和脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏 ，减轻餐后高血糖 提前动员外周组织（肌肉与脂肪），提高其对葡萄糖处置的 敏感性和效率 快速反应部队打响第一枪！ 动员储备部队，投入战斗 否则各自为战、贻误战机 2. 许曼音主编. 糖尿病学(第2版)M. 上海:上海科学技术出版社,2010:87-97. 10. 朱大年主编. 生理学(第7版)M. 北京:人民卫生出版社,2008:365. 纠正病生理缺陷是糖尿病治疗的关键 “2型糖尿病治疗方案的选择 应该基于已知的病因，纠正 病理生理缺陷，而不是简单的 降低糖化血红蛋白。” DeFronzo教授 第68届 Banting奖得主 11. Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. 主要内容 l 恢复早相胰岛素分泌 遏制糖代谢紊乱的病理核心 l 强效降糖而避免低血糖 T2DM 降糖治疗的目标 l 传统促泌剂的重要地位及不足之处 l 新型促泌剂克服低血糖的不足： 分子构效的演变 胰岛素分泌曲线的演变 药代动力学的演变 低血糖风险的不同 l 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌剂 快：快开快闭，快起快落，恢复早相胰岛素分泌 如：强效降糖与瑞格列奈相似 妥：低血糖风险显著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌剂选择 我国核心城市血糖控制达标率不足50% 中国3B研究调查了25,817糖尿病患者，平均年龄62.6岁 12. Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. 一项观察性研究，旨在评估有心血管疾病的2型糖尿病患者与血糖波动相关的心律失常的风险。研究纳入30名56-80岁的有 心血管疾病的2型糖尿病患者（HbA1c60岁 ），发现严重低血糖患 者高血压、卒中和心脏 病等心血管事件发生率 明显高于无低血糖患者 ，且5年和10年生存率 更低20 17. Whitmer RA, et al. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72. 18. Yakubovich N, Gerstein HC. Circulation. 2011 Jan 25;123(3):342-8. 19. Kagansky N, et al. Arch Intern Med. 2003 Aug 11-25;163(15):1825-9. 20. Sanon VP, et al. Clin Cardiol. 2014 Aug;37(8):499-504. Philip E. Cryer 教授 1994年Banting奖得主 “一次严重的医源性低血糖或 由此诱发的心血管事件可能 会抵消一生维持血糖在正常 范围所带来的益处。” 21. Cryer PE, et al. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1902-12. 降糖达标而避免低血糖 是T2DM 降糖治疗的目标 降糖 达标 避免 低血糖 l AACE/ACE糖尿病综合管理指南（2015）22： 最小化低血糖风险是首要目标之一 l 中国2型糖尿病防治指南（2013）23： 严格的HbA1c控制目标的前提是无低血糖 22. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2015 Apr;21(4):438-47. 23. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-98. 主要内容 l 恢复早相胰岛素分泌 遏制糖代谢紊乱的病理核心 l 强效降糖而避免低血糖 T2DM 降糖治疗的目标 l 传统促泌剂的重要地位及不足之处 l 新型促泌剂克服低血糖的不足： 分子构效的演变 胰岛素分泌曲线的演变 药代动力学的演变 低血糖风险的不同 l 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌剂 快：快开快闭，快起快落，恢复早相胰岛素分泌 如：强效降糖与瑞格列奈相似 妥：低血糖风险显著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌剂选择 HbA1c 纠正胰岛素 抵抗 改善胰岛素 分泌缺陷 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂 GLP-1受体激动剂 胰岛素替代治疗 二甲双胍 噻唑烷二酮类 其他 -葡萄糖苷酶抑制剂：减少血糖来源 SGLT2 抑制剂： 增加血糖去路 促泌剂治疗：针对核心病理生理机制 促泌剂 23. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-98. 2013年中国2型糖尿病防治指南推荐： 二甲双胍之后首选联合胰岛素促泌剂 注：HbA1c ：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 或 生活方式干预 生活方式干预 一线药物治疗 二甲双胍-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂 二线药物治疗 胰岛素促泌剂或-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮类 三线药物治疗 基础胰岛素 或每日1-2次预混胰岛素 胰岛素促泌剂或-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制 剂或噻唑烷二酮类或GLP-1受体激动剂 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次 预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或每日12次预混胰岛素类似物 如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 23. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-98. 传统促泌剂：强效降糖 但低血糖风险是主要不足 中国2型糖尿病防治指南 （去安慰剂效应后）降低HbA1c低血糖风险 二甲双胍1.0-1.5%无 磺脲类1.0-1.5%有 格列奈类0.5-1.5%有 GLP-1受体激动剂0.8%无 DPP-4抑制剂0.4-0.9%无 -葡萄糖苷酶抑制剂0.5%无 23. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-98. 主要内容 l 恢复早相胰岛素分泌 遏制糖代谢紊乱的病理核心 l 强效降糖而避免低血糖 T2DM 降糖治疗的目标 l 传统促泌剂的重要地位及不足之处 l 新型促泌剂克服低血糖的不足： 分子构效的演变 胰岛素分泌曲线的演变 药代动力学的演变 低血糖风险的不同 l 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌剂 快：快开快闭，快起快落，恢复早相胰岛素分泌 如：强效降糖与瑞格列奈相似 妥：低血糖风险显著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌剂选择 20世纪50年代 1998年2001年2004年20世纪60年代 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第一代 SU 胰岛素促泌剂的发展历程 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 第二代 SU 瑞格列奈 非SU促泌剂 那格列奈 非SU促泌剂 米格列奈 非SU促泌剂 促泌剂分子构效演变：磺脲“半磺脲” 真正“格列奈” 磺脲 （格列本脲： “磺脲基团”+“氯茴苯酸” ） 结合位点25 结合位点26 Kir6.2/SUR1（胰岛细胞）、Kir6.2/SUR2A（心肌细胞）、 Kir6.2/SUR2B（血管平滑肌细胞） Kir6.2/SUR1（胰岛细胞） 米格列奈：真正“格列奈”51 20世纪 60年代 21世纪 20世纪 90年代 瑞格列奈：“半磺脲”51 24. Fuhlendorff J, et al. Diabetes. 1998 Mar;47(3):345-51. 25. Dabrowski M, et al. Diabetologia. 2001 Jun;44(6):747-56. 26. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):119-25. 51. Di L, Zhijun L. 药品评价. 2015 Jul;12(13):12-15 胰岛素分泌曲线的演变： 晚相促泌早相促泌有拖尾生理模式早相促泌 模拟餐后生理分泌对照组 米格列奈 格列本脲 瑞格列奈 格列本脲 晚相促泌 瑞格列奈 早相促泌但有拖尾 300 450 150 0 胰岛素水平 (U/mL) 0204060 分钟 300 450 150 0 胰岛素水平 (U/mL) 0204060 分钟 米格列奈 早相促泌/生理模式 300 450 150 0 胰岛素水平 (U/mL) 0204060 分钟 27. Eur J Pharmacol. 2002 Dec 5;456(1-3):141-7. 药代动力学的演变： 瑞格列奈经肝P450酶代谢易致药物相互作用而血药蓄积 瑞格列奈代谢途径CYP3A4/ CYP2C8 代谢的常用药物药物相互作用 完全肝代谢谢、胆汁排出 （肾脏肾脏 排泄10%） 依赖赖肝P450酶系 CYP2C8、CYP3A4代 谢谢 降脂药药：吉非贝齐，非诺贝特， 氟伐他汀，洛伐他汀 降压药压药 ：氯沙坦，厄贝沙坦 降糖药药：格列美脲, 吡咯列酮 抗真菌药药：伊曲康唑 抗哮喘鼻炎：孟鲁司特 药药物相互作用多，可 致瑞格列奈血药浓药浓 度提高8倍70倍, 低血糖风险显著提高 28. Repaglinide FDA label 药代动力学的演变： 米格列奈不依赖P450酶系代谢 药物相互作用所致蓄积及低血糖风险大大降低 代谢途径 米格列奈 主要经UGT1A9和UGT1A3代谢； 极少量经CYP2C9代谢 29. 米格列奈（快如妥）说明书 低血糖风险不同：磺脲/瑞格列奈低血糖风险高于安慰剂 米格列奈低血糖与安慰剂相似 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，122名30 -81岁的2型糖尿病患者（HbA1c 7-8.5%），患者二 甲双胍控制不佳，随机加用格列吡嗪缓释片 2.5mg/d（n=61）或安慰剂（n=61）治疗16周。 30. Feinglos M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005 May;68(2):167-75. 28. Repaglinide FDA label 29. 米格列奈（快如妥）说明书 P=NS P=NS 随机、双盲、对照研究，190名2型糖尿病 患者接受米格列奈5mg、10mg、20mg tid或 安慰剂治疗12周。 瑞格列奈说明书中纳入的安慰剂对照研究 ，包括352名2型糖尿病患者接受瑞格列奈 0.54mg tid、108名接受安慰剂治疗12-24周 格列吡嗪 vs 安慰剂瑞格列奈 vs 安慰剂米格列奈 vs 安慰剂 主要内容 l 恢复早相胰岛素分泌 遏制糖代谢紊乱的病理核心 l 强效降糖而避免低血糖 T2DM 降糖治疗的目标 l 传统促泌剂的重要地位及不足之处 l 新型促泌剂克服低血糖的不足： 分子构效的演变 胰岛素分泌曲线的演变 药代动力学的演变 低血糖风险的不同 l 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌剂 快：快开快闭，快起快落，恢复早相胰岛素分泌 如：强效降糖与瑞格列奈相似 妥：低血糖风险显著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌剂选择 米格列奈：与细胞受体结合，快开快闭，促胰岛素分泌 米格列奈 1. 与Kir6.2/SUR1结合 KATP通道关闭Ca2+内流囊泡脱颗粒胰岛素释放31 2. 进入细胞激活内质网Ryanodine受体 (RyR)释放Ca2+囊泡脱颗粒 胰岛素释放32 31. Nagamatsu S, et al. Diabetes. 2006 Oct;55(10):2819-25. 32. Shigeto M, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jul;322(1):1-7. 米格列奈： 与细胞Kir6.2/SUR1受体选择性高与亲和力高 一项体外试验，旨在探讨米格列奈对KATP通道的作用。随着浓度的增加，米格列奈、瑞格列奈和那格列奈抑制3H标记的格列本脲与SUR1特异性结 合的能力增加，IC50分别为280nM、1.6M和8M，米格列奈与SUR1竞争性结合时所需浓度更低，说明米格列奈对细胞上Kir6.2/SUR1的亲和力较瑞格 列奈和那格列奈更高。 心血管受体抑制浓度 胰岛细胞作用浓度 米格列奈 1000倍 那格列奈300倍 瑞格列奈 30倍 (心肌) 100倍 (血管) l 受体亲和力：米格列奈 瑞格列奈 那格列奈 l 受体选择性：米格列奈 那格列奈 瑞格列奈 26. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):119-25. 33. Reimann F, et al. Br J Pharmacol. 2001 Apr;132(7):1542-8. 34. 黄晓程等. 中国新药与临床杂志 2005,24(2):148-150. 35. Stephan D, et al. Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2039-48. 米格列奈不影响室性心律失常时间米格列奈组左心功能恢复更好 （vs. 无缺血预适应组和格列本脲组） 36. Ogawa K, et al. Int Heart J. 2007 May;48(3):337-45. 动物试验提示： 米格列奈不影响缺血预适应对心脏的保护作用 一项大鼠离体心脏试验，通过评估缺血/再灌注的室性心律失常的情况，来验证米格列奈不影响缺血预适应对心脏的保护作用。研究中20例大鼠心 脏被平分为4组：无缺血预适应的对照组、经过缺血预适应的对照组、经过缺血预适应的米格列奈组和经过缺血预适应的格列本脲组。无缺血预 适应的对照组在5分钟有氧灌注后继续有氧灌注21分钟，然后缺血10分钟，最后再灌注20分钟；其他三组则在5分钟有氧灌注后重复3次2分钟缺血 +5分钟再灌注（总计21分钟），然后缺血10分钟，最后再灌注20分钟。研究观察室性心律失常现象与左心功能。 P7.0%；瑞格列奈组21例HbA1c6.5%，12例6.5%-7.0，12例7.0%。 46. 金晖等. 第三军医大学学报 2013,35(3):260-263. 米格列奈组较瑞格列奈组低血糖发生率显著降低 -54.2% 米格列奈组出现轻度低血糖36例次，发生率为4.4%，瑞格列奈组出现轻度低血糖78例次，发生率为9.6% ，研究证实米格列奈组低血糖发生率低。 54.2% 46. 金晖等. 第三军医大学学报 2013,35(3):260-263. 米格列奈治疗老年患者 (65岁) 低血糖发生率与65岁人群无明显差异 P=0.0747 一项在日本开展的多中心、前瞻性研究，对米格列奈上市后的使用情 况进行调查，旨在评价其在真实世界中治疗2型糖尿病患者的安全性与 有效性。米格列奈治疗65岁和65岁的2型糖尿病患者，在低血糖发生 率方面未见统计学差异。 47. Abe K, et al. J New Rem 59(7):1140-1153. 合并肝/肾疾病的T2DM 患者使用米格列奈 也不增加低血糖风险 P=0.2612 P=0.6241 米格列奈在人体的肾脏和肝脏中代谢，健康成年男性于临餐前单次口服米格列奈5mg、10mg和20mg，给药24h后54- 74%从尿中排出，基本上为葡萄糖醛酸结合代谢产物，米格列奈不足1%29。 29. 米格列奈（快如妥）说明书 47. Abe K, et al. J New Rem 59(7):1140-1153. 米格列奈治疗血液透析T2DM患者降低HbA1c 1.1% 一项前瞻性开放研究中，8周基线期纳入31例平均HbA1c6.5%，胰岛素治疗效果不佳的血液透析的2 型糖尿病患者，70岁以下者给予米格列奈15mg/d、70岁以上者给予米格列奈7.5mg/d起始治疗，后逐 渐增加剂量，最高剂量30mg/d，观察24周。结果显示米格列奈有效降低血透T2DM患者HbA1c及空腹 血糖，且未观察到低血糖及肝功能不全等严重不良反应。 米格列奈持续降低HbA1c值 达-1.1% 米格列奈持续改善FPG (-38mg/dL) *P0.0001 vs. 基线 *P0.0001 vs. 基线 * * * * * * * * * * * 48. Abe M, et al. Endocr J. 2010;57(7):579-86. 米格列奈： 对慢性肾功能不全或低血糖高风险患者优势显著 可作为老年T2DM患者的最佳促泌剂选择 米格列奈与其他口服降糖 药物相比，使其在治疗慢 性肾脏疾病或低血糖高风 险患者中优势显著 49. Konya H, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013 Sep 2;6:317-25 50. Phillippe HM, Wargo KA. E