脑钠肽（bnpntprobnp）在心衰诊断和治疗的临床应用现状

脑钠肽(BNP/ NT proBNP) 在心衰诊断和治疗的临床 应用现状 中南大学 湘雅二医院 谭茗月 BNP: 心衰定量标志物 促进排尿利钠 抑制RAA ANP BNP = CNP 体积 压力 左室收缩功能障碍 + 左室舒张功能障碍 + 瓣膜功能障碍 + 右室功能障碍 降低外周血管抵抗 (降低血压) Iwanaga Y et al. JACC. 2006;47:742-8. 钠尿肽大事记 上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能 1983年心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分离提纯 同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键 1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽 （brain natriuretic peptide，BNP） 1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定 2002年11月19日，FDA批准罗氏Elecsys NT-proBNP上市 2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标 2007年写入中国心衰诊疗指南 2008年2月NT-proBNP国际共识问世 BNP 及NT proBNP 和指南 对于每种新的诊断或治疗 方式，指南常常滞后于最 新的临床实践 令人鼓舞的是，仅仅在介 绍到临床实践几年之后， BNP的使用已经被所有主 要的指南所推荐 可疑急性HF 评估症状和体征 心脏病? ECG / BNP/ X-ray? 正常 用B超或其他影像 评估功能 异常 异常 异常 HF，用B超评估 选择试验 (血管造影术，血液动力学 监控，PAC) 表现形式和严重程度 考虑其他诊断 European Heart J. 2005;26:385-6. NEED MORE COMPLETE CITATION 国内外新颁布的CHF指南 1.美国心衰学会（HFSA）指南（2006年） 2.加拿大心血管学会心衰诊治指南（2006年） 3.美国心脏协会/心脏学会（ACC/AHA） 成人CHF诊断和治疗指南（2005年） 4.欧洲心脏学会（ESC） 急性心衰诊治指南（2005年） CHF诊断和治疗指南（2005年） 5.中国CHF诊断和治疗指南（2007年） 6.2008年2月NT-proBNP国际共识问世 2006年美国心衰实践 指南（HFSA） 不推荐测定BNP和NT-proBNP 作为器质性心脏病有心衰风险而无心 衰症状和体征患者的常规评估手段。 加拿大心血管学会2006年 心衰诊断及治疗建议 血浆BNP检测可广泛开展，对那些有 呼吸困难而诊断不明的患者很有用，其浓 度高低可作为确诊和排除心衰的有用指标 。 美国ACC/AHA 2005年成人慢性 心力衰竭诊断和治疗指南 关于脑钠肽（BNP）的建议： 大样本人群研究表明，血清BNP水平和临床 NYHA心功能分级相一致。 对于心衰失代偿患者，经强化治疗，BNP水 平会下降。但对于某些患者还不能把BNP水平 作为调整药物治疗的有效指标。 l 一些服用最佳剂量药物的患者，BNP水平持续 显著增高，而某些终末期心衰患者，BNP水平却 在正常范围 l 根据BNP水平来调整药物剂量，并不比通过众 多临床生存试验确定的目标剂量更有效 l 正在进行的多项临床试验有助于连续测量BNP 水平对诊治心衰的作用 美国ACC/AHA 2005年成人慢性 心力衰竭诊断和治疗指南 l 血浆BNP升高可见于LVEF降低、左室肥 厚、左室充盈升高和AMI或心肌缺血患者，也 可见于肺血栓栓塞症和COPD患者 l 年龄、性别、体重、肾功能可影响BNP水 平 美国ACC/AHA 2005年成人慢性 心力衰竭诊断和治疗指南 l BNP水平在女性或60岁以上的非心衰人群中 会有所升高，鉴别此类人群呼吸困难是否为 心源性所致，对BNP升高的意义须慎重考虑。 l 在诊断不明确时，BNP升高更有助于心衰的 诊断，但不能单独用来诊断或排除心脏病。 美国ACC/AHA 2005年成人慢性 心力衰竭诊断和治疗指南 “欧洲心脏学会”急性心力衰竭工作组 欧洲急性心力衰竭诊治指南 BNP（NT-proBNP）在急性心衰诊断中 有价值。 BNP已用于排除/或明确急性发作的呼吸 困难症状是否与充血性心衰有关？ 日前推荐的BNP阈值是100pg/ml， NT- proBNP阈值是300pg/ml， 但老年人群 相关研究还不多。 l 用于排除心衰时，BNP具有很好的阴性预测值。 l 各种临床因素如肾衰、败血症等可影响BNP水平。 l 如果血浆BNP水平上升，需作进一步诊断性检查。 l 对于确诊心衰患者，BNP或NT-proBNP有重要预后价 值。 l BNP在心衰诊断处理中的价值还需全面研究。 美国ACC/AHA 2005年成人慢性 心力衰竭诊断和治疗指南 2005年欧洲ESC 慢性心力衰竭和治疗指南 l利钠肽及其前体，尤其BNP/NT-proBNP在心衰诊断 中有很好的价值。 l未经治疗的病人若BNP水平正常，其症状一般与心 衰无关。 lBNP和NT-proBNP具有一定的预后价值。 lBNP有助于急诊室对急性心源性和肺源性呼吸困难 的鉴别诊断，其对心衰的预测准确性等同或好于其 他临床检查手段，包括胸部X线检查。 u多项临床研究已得出明确证据，用BNP作初筛， 与心脏专家根据现有临床资料制订的金标准，一 致性非常好。阴性预测准确性97%，阳性预测值亦 高达70%。临床和流行病学研究表明，BNP水平上 升与心功异常有直接关系。 uBNP和NT-proBNP在心衰患者的初查中有较高价值 ，怀疑为心衰的患者约1/3最后确诊为心衰。 2005年欧洲ESC 慢性心力衰竭和治疗指南 uBNP对诊断舒张功能 不全有同样的价值。 u其他引起BNP升高的常见因素有：左室肥厚、瓣膜 性心脏病、急性或慢性心肌缺血、高血压、肺栓塞 等。非心脏原因亦可使BNP升高，肾功能损害最为常 见。 u但需注意，BNP和NT-proBNP用于心衰诊断时若其水 平“正常”并不能完全排除心脏疾病。 2005年欧洲ESC 慢性心力衰竭和治疗指南 未经治疗患者，若BNP或NT-proBNP正常或低 于正常，则患者的症状一般与心衰无关。 在当今的临床实践中BNP或NT-proBNP作为排 除性检查，来除外严重的心脏疾病，若在初 筛中BNP正常通常无需再做心脏超声、X线检 查以及其他更为昂贵的心脏检查。 2005年欧洲ESC 慢性心力衰竭和治疗指南 最重要的是，必须认识到BNP或NT-proBNP水平 升高是一个强的死亡和主要心脏事件预测因素 ，提示患者处于高危状态，需作进一步心脏检 查，搞清病因。 不过，BNP或NT-proBNP在心衰疗效监测中的价 值还需进一步明确。 2005年欧洲ESC 慢性心力衰竭和治疗指南 中国慢性心力衰竭诊断 和治疗指南 （2007年） 血浆脑钠肽（BNP）测定 l有助于心衰诊断和预后判断 lCHF包括症状和无症状性左室功能障碍患 者血浆BNP水平均升高 lBNP诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预 测值和阳性预测值分别为97%、84%、 97%、70% l血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸 困难，BNP正常的呼吸困难，基本可除外 心源性 l血浆高水平BNP预示严重心血管事件，包括死亡的 发生。 l心衰经治疗，血浆BNP水平下降提示预后改善。 l大多数心衰呼吸困难的患者BNP在400pg/ml以上。 lBNP100pg/ml时不支持心衰的诊断。 lBNP在100400pg/ml之间还应考虑其他原因，如 肺栓塞、慢性阻塞性肺部疾病、心衰代偿期等。 血浆脑钠肽（BNP）测定 NT-proBNP l是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端 片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳 定，其浓度可反映短暂时间内新合成的 而不是贮存的BNP释放，因此更能反映 BNP通路的激活。 l正常人血浆BNP和NT-proBNP的浓度 相似。 l 在左室功能障碍时，血浆NT-proBNP的水平 超过BNP水平可达4倍。 l 血浆BNP水平与年龄、性别和体重有关，老龄 和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高 。 l 血浆NT-proBNP水平也随心衰程度加重而升 高。 l 在伴急性冠脉综合征、慢性肺部疾病、肺动脉 高压、高血压、心房颤动（AF）时也会升高 。BNP亦有类似改变。 NT-proBNP l 50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰 的敏感性和特异性分别为93%和95%；50岁以上的人血浆浓 度900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为91%和80%。 l NT-proBNP300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值 为99%。 l 心衰治疗后NT-proBNP200pg/ml提示预后良好。肾功能不 全，肾小球滤过率60ml/min时，NT-proBNP 1200pg/ml诊 断心衰的敏感性和特异性分别为85%和88% NT-proBNP BNP/NT-proBNP的应用，首次在 心衰管理中引入了一个生物标志物，具有 里程碑意义。 各国指南中均肯定其价值 BNP/NT-proBNP对于心衰的诊断 、鉴别诊断、危险分层、治疗监测以及预 后判断都有一定的临床价值。 BNP/NT-proBNP vs心衰 对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿 肽诊断心衰的流程图 体格检查，ECG, 胸片, Echo 钠尿肽 BNP400pg/ml NT-proBNP2000pg/ml 慢 性心衰 可 能不大 诊断不确定 慢性心衰可能 2008ESC心衰诊断治疗指南 各国指南中存在的差异 涉及BNP/NT-proBNP在CHF管理中价值大 小、适用范围，认识上不尽一致。这种差异 源于各国目前应用的普遍程度不同；源于循 证医学证据还不够充分，不完全一致；还缺 少大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的 临床试验。 对BNP/NT-proBNP 中国指南的评价 l十分肯定，十分积极 l期望为中国心衰诊治发挥重要作用 l基层在心衰诊治上仍存在困难 问题也是清楚和明确的： 缺少中国自己的可靠材料 甚至正常值范围，各种状态下的变化 阈值还不明了 价格昂贵 尚未进入公费、医保收费目录 尚未列为卫生部规定的急诊和临床检 验中心的常用检查项目 对BNP/NT-proBNP 中国指南的评价 NT-proBNP ：生物稳定性 NT-proBNP 半衰期相对较长（2小时） ，浓度相对较稳定，有效检测时间长； 血液中含量相对较高（比 BNP 约高 16 20倍），检测相对较容易；精密度和 敏感度更高，尤其适合早期诊断。 BNP 半衰期相对较短（18分钟），检测 血液时间要求高，稳定性不高 NT-proBNP与BNP 的交叉反应0.01% 尤其适合于应用重组BNP（心活素）治疗心衰 病人时 溶血（血红蛋白 20 g/L）、 脂血（甘油三酯 20 g/L ）、 黄疸（胆红素 0.6 g/L ） 对 Roche Elecsys 的 NT-proBNP 检测没有明显影响 . NT-proBNP ：抗干扰性 Fitzgerald, ACC 2004 BNP: - 治疗过程中明显升高，不能反应体内分泌 BNP浓度 - 治疗结束后2小时才低于基线 NT-proBNP - 治疗中12小时即可以明显低于基线水平，反 映治疗效果 - 治疗结束24小时可以达到最大程度的降低 在接受奈西立肽治疗的心衰患者中， 对BNP和NT-proBNP 变化的监测 12 hrs 24 hrs Infusion 国际氨基末端脑钠肽原始数据 (急性情况): 300 pg/ml, 年龄无关 99% 敏感性 60% 特异性 98% 阴性预测值 与年龄无关的“排除诊断”界值 Januzzi, et al, Eur Heart J 2005 国际氨基末端脑钠肽原始数据 (急性情况): 根据年龄分层的“诊断”界值 83%55%92%73%85%1800 pg/ml 所有 75 岁岁 (n=519) 86%66% 88% 84%90%总计总计 85%88%82%82%90%900 pg/ml所有 50-75 岁岁 (n=554) 95%99%76%93%97%450 pg/ml所有 75 岁岁 (n=519) 86%66% 88% 84%90%总计总计 85%88%82%82%90% 900 pg/ml 所有 50-75 岁岁 (n=554) 95%99%76%93%97% 450 pg 所有 450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 岁 1800pg/mL 病人 75岁 Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005 为了排除急性不稳定性心力衰竭，推荐NTproBNP 300 pg/mL。 为了鉴定急性不稳定性心力衰竭，年龄独立的 NTproBNP原截值900 pg/mL 与BNP =