2010王宇明肝衰竭诊治指南及最新研究进展课件

肝衰竭诊治指南的热点问题 定义和分型诊断 表 肝衰竭的分型（方案一） 命 名 定 义义 急性肝衰竭*急性起病，2周以内出现现肝衰竭的临临床表现现 亚亚急性肝衰竭*起病较较急，15日24周出现现肝衰竭的临临床表现现 慢性肝衰竭 在慢性肝病、肝硬化基础础上，肝功能进进行性减 退和失代偿偿 * 根据有无慢性肝病基础，将其分为型和型（型：无慢性肝病基础；型：有慢性肝病基础） 问题： （1）国内外学者接受型和型分型; （2）临床判断慢性肝病常有一定困难 定义和分型诊断 表 肝衰竭的分型（方案二） 命 名定 义义 急性肝衰竭急性起病，2周以内出现现肝衰竭的临临床表现现 亚亚急性肝衰竭起病较较急，15日24周出现现肝衰竭的临临床表现现 慢加急性肝衰竭 （ACLF） 在慢性肝病基础础上出现现急性或亚亚急性肝衰竭的 临临床表现现 慢性肝衰竭在慢性肝病、肝硬化基础础上，肝功能进进行性减 退和失代偿偿 定义和分型诊断 问题： （1）国内外学者接受ACLF的新定义； （2）临床判断慢性肝病常有一定困难 慢加急性肝衰竭（ACLF）定义 Wasmuth等 有肝硬化的组织学 室验室或超声证据 最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和或 肝性脑病级，符合肝失代偿定义 ，且须住ICU病房 不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC ）或代谢性肝肿瘤等 在近3月内未用免疫抑制治疗 定义和分型诊断 慢加急性肝衰竭（ACLF）定义 Jalan等 有代偿性慢性肝病 最近因脓毒症或上消化道出血等发 生肝功能恶化 述评：临床上脓毒症或上消化道出 血等常为肝失代偿的表现 Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252 定义和分型诊断 治 疗 一般支持治疗 绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担 加强病情监护 高糖、低脂、适当蛋白饮食，进食不足者，每 日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1 400千卡以上总热量 适当补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症 ，并补充凝血因子 注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注 意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒 注意消毒隔离，预防医院感染发生 治疗 针对病因的治疗 病因治疗 对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，可早期（ 尽早）酌情使用拉米夫定 免疫调节治疗 肾上腺糖皮质激素：对于急性肝衰竭早期 ，病情发展迅速的患者，可酌情使用肾上 腺糖皮质激素治疗 胸腺素制剂：为调节肝衰竭患者机体的免 疫功能，可使用胸腺素1等免疫调节剂 治疗 针对发病机制的治疗 促肝细胞生长素和前列腺素E1等 使用乳果糖或拉克替醇 选用改善微循环药物 抗氧化剂如还原型谷胱甘肽和N-乙酰 半胱胺酸（NAC） 治疗 并发症的防治：肝性脑病 去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱 等 限制饮食中的蛋白摄入（ALF与CLF有区别 ） 乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠 选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物 使用支链氨基酸或支链氨基酸+精氨酸混合 制剂等 人工肝支持治疗 治疗 并发症的防治：脑水肿 高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果 糖，肝肾综合征患者慎用 襻利尿剂，一般选用呋塞米（速尿）， 可与渗透性脱水剂交替使用 人工肝支持治疗 治疗 并发症的防治：肝肾综合征 大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续 泵入 限制液体入量，控制在尿量+500700 ml/24 h 肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容加特 利加压素等（只用于CLF） 液体负荷试验 人工肝支持治疗 治疗 并发症的防治：感染 常见原因是机体免疫功能低下和肠道微 生态失衡等 常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染 和败血症等 感染的常见病原体为大肠埃希杆菌、其 他革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎球菌 、厌氧菌等细菌以及白色念珠菌等真菌 一旦出现感染，应首先根据经验用药， 选用强效抗生素或联合用药，同时加服 微生态调节剂，及时进行病原体检测及 药敏试验，并根据药敏结果调整用药 治疗 并发症的防治：门脉高压性出血 降低门脉压力，首选生长抑素类似物， 也可使用垂体后叶素，或联合应用硝酸 酯类药物 用三腔二囊管压迫止血 可行内镜硬化剂或套扎治疗止血 内科保守治疗无效时采用急诊外科手术 给予新鲜血浆、凝血酶原复合物、纤维 蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减 少者可输血小板 治疗定义和分型诊断 急性肝衰竭的处理 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 急性肝衰竭的处理指导意见 ALF的最新定义：发生于正常个体的罕见 病状，表现为肝功能结果的迅速恶化，并 导致精神异常及凝血障碍 述评：未强调黄疸的原因是起病早期可不 明显 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 急性肝衰竭的处理指导意见 ALF的标准 - 凝血障碍，INR1.5 - 精神异常即肝性脑病 - 无肝硬化 - 起病26周内 如为母婴传播乙型肝炎（或自身免疫性肝 炎），尽管有肝硬化可能，只要本次起病 26周，仍可诊断ALF 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 急性肝衰竭的处理指导意见 确诊或疑诊乙酰氨基酚过量导致的ALF患者， 在摄入后4小时内的，在给予NAC之前可先口 服活性炭（） 对摄入大量乙酰氨基酚的ALF患者，应立即给 予NAC，血清药物浓度和转氨酶增高意味着即 将或已经发生了肝损伤（-1） 对怀疑可能摄入了乙酰氨基酚，或对是否摄入 了乙酰氨基酚的详细情况表述不清的ALF患者 ，也可应用NAC（） 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 急性肝衰竭的处理指导意见 明确或怀疑为菌（蕈）中毒的ALF患者， 应考虑给予青霉素G和水飞蓟素进行治疗 （） 菌（蕈）中毒导致的ALF患者，应该列入 等待肝移植的人员名单，肝移植常为挽救 此类患者生命的惟一选择（） 皮质类固醇类药物不应用于控制ALF患者 的颅内高压（） 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 急性肝衰竭的处理指导意见 患者进展到级脑病时，应抬高患者 床头到30度，并应进行气管内插管以维持 呼通气（） 癫痫发作时应该用苯妥英和低剂量的苯二 氮卓类药物处理（） 对复发性颅内高压可考虑使用短效巴比妥 盐（） 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 急性肝衰竭的处理指导意见 对HBsAg阳性的患者应尽早给予核苷类似物，并在化 疗完成后继续维持6个月，以防止再活化和突发（ ） 只有在出现出血和进行侵入性操作前才推荐对血小板 减少症和凝血时间延长者进行补充治疗（, ） 除临床验证外，当前对肝支持系统尚不推荐使用，其 在ALF中的应用前景依然不清楚（，-1） 当前的预后评分系统均不能充分预测ALF疾病转归和 确定肝移植候选资格，故不推荐全盘应用（,-1） 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 最新研究热点进展 观念的变化 对于HBV病毒在HBV相关肝衰竭中的作用的认识 在不断变化，可将之总结为“病毒无关论、病毒有 关论及病毒主导论”三个阶段。过去认为病毒仅与 肝炎急性期相关（病毒无关论），当时所谓“肝炎 后肝硬化”指肝炎已结束，只留下肝硬化。此后逐 渐肯定了与病毒与肝炎全过程有关（病毒有关论） ，但对核苷类似物（NAs）疗效和不良反应仍持保留 态度。目前则认为病毒在全过程起主导作用（病毒 主导论），并强调早期和长期治疗。 免疫抑制诱导性急性肝衰竭（ 纤维淤胆性肝炎） HBV再激 活相关肝衰竭的防治 免疫抑制感染者的抗HBV发展史 对于免疫抑制感染者，过去认为只有HBsAg 阳性，并具有明显HBV复制才须进行抗病毒 治疗。此后随着研究的发展，提出只要 HBsAg阳性，不一定有HBV复制的病人也可 进行治疗。而现在认为只要任一HBVM阳性 ，不须HBV复制即可进行治疗。由于治疗条 件的逐渐放宽，使得过去易因耐药而失败的 被动治疗发展为现在的主动预防，从而避免 了耐药并缩短了治疗疗程。 HBV再激活相关肝衰竭的新认识 1免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因 素；2任一HBVM阳性的感染者均可发 生；3为病毒直接致病机制，大量病毒 复制导致肝细胞营养耗竭；4免疫麻痹 （与免疫耐受完全不同）是损伤前提； 5处理上强调以预防为主，应放宽NAs 的适应证（HBVM阳性即可）。 肝衰竭的抗感染预防和治疗 1. 经验性的抗生素治疗 （1）指针：1培养提示有明确的分离菌 株；2肝性脑病恶化或II/III度肝性脑病 ；3顽固性低血压；4存在全身炎症反应 综合征证据；5体温38或36；6 白细胞计数1.2万或4 000/mm3；7 脉搏90次/分；8等待肝移植者。 肝衰竭的抗感染预防和治疗 （2）药物：1首选覆盖革兰阳性菌和革 兰阴性的广谱抗生素（如代头孢菌素 ）；2静脉导管相关性脓毒症和/或 MRSA感染推荐使用万古霉素；3应用 抗生素后未取得快速显效者应加用抗真 菌药物；4不推荐使用氨基糖苷类抗生 素（肾毒性）。 脑水肿/脑病机制及其防治 低温疗法的应用 低温疗法治疗脑水肿/颅高压的机制：1 减少脑组织能量代谢（包括代谢和电生 理成分）；2可能抑制亚临床癫痫活动 ；3脑血流及其自动调节的正常化；4减 轻无氧酵解及星状细胞的氧化应激；5 降低脑细胞外谷氨酸盐，并使脑渗透压 正常化；6逆转全身炎症反应综合征（ SIRS）；7降低一氧化氮代谢。 镇静与镇痛 选用药物的原则是：1丙泊酚应用较多 ，优点为恢复清醒的时间短于从苯二氮 卓类可减少脑部血流并降低颅压，但其 缺点是通过增加-氨基丁酸神经传递 可加重脑病；2推荐使用鸦片类制剂来 防止或治疗不适；3芬太尼半衰期越短 越好；4不推荐应用吗啡或哌替啶。 凝血障碍的防治 主要防治原则是：1纠正出血倾向的目标为 INR1.5和血小板5万/mm3；2不推荐预防 性给予血浆来改善凝血机制；3对伴有显著低 纤维蛋白原血症者（100mg/dl）推荐给予 冷沉淀；4对高纤溶状态者可给予抗纤溶药物 如氨基己酸；5高出血风险的创伤性操作前， 新鲜冰冻血浆不能纠正者可给予重组因子 VIIa（rFVIIa）；6纤维蛋白原100mg/dl， 输入冷沉淀。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 新近更名为“急性肾损伤（AKI）”的 “急性肾衰竭（ARF）”是一个较为常 见的问题。约占的住院肝硬化病人的 20%会并发急性肾损伤。尽管可能会低 估肝硬化肾功能障碍的程度，急性肾损 伤的诊疗过程中，判断的标准应该为患 者血肌酐突然增加0.3mg/dl（ 26.4mol/L），或增加50%（达到 基线值的1.5倍）。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 肝硬化并发急性肾衰竭（常与急性肾损伤混 用）最常见的原因是肾前性氮质血症（容量 反应性肾前性急性肾损伤）、急性肾小管坏 死和肝肾综合征。由于肝硬化的进行性血管 扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注 ，肝硬化失代偿的病人一旦有效血容量减少 ，则极易加速急性肾损伤进展。肝肾综合征 可自发产生，但出现加重血管舒张的事件如 自发性细菌性腹膜炎时，则易被诱发。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 结论：急性肾损伤的特殊治疗方法依赖 于最可能的原因和发病机制。血管收缩 剂是治疗肝肾综合征的有效过渡疗法。 最后，对于难治的急性肾损伤病人，肝 移植是另一种合理的选择。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 低钠血症是肝硬化晚期的一种常见并发 症，其原因是由于肾脏清除无溶质水的 能力减弱，从而导致水/钠潴留不平衡 ，造成血钠浓度下降和渗透压降低。导 致低钠血症的主要致病因素是由于循环 障碍而致垂体后叶精氨酸加压素（血管 加压素）非渗透性分泌过多。肝硬化伴 低钠血症与发病率和病死率升高相关。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 有证据表明低钠血症可能影响大脑功能 和诱发肝性脑病。低钠血症还是肝移植 的一个危险因子，其与移植后并发症发 生率升高相关且可影响移植后短期生产 率。近期，一类名为vaptans的新药正被 评估用于低钠血症的疗效。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 其作用机制为特异性拮抗精氨酸加压素 与肾小管上的V2受体结合。短期使用 vaptans可显著提高肾脏排泄无溶质水的 能力，从而改善低钠血症。长期使用 vaptans有利于持续改善血钠浓度，但可 获取的信息还较为有限。vaptans代表了 一种新的改善肝硬化血钠浓度的治疗方 案（表2）。 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要 作用可归纳为：肝硬化伴腹水血浆 AVP升高与无溶质水的排出减少密切相 关，AVP越高，无溶质水排出越少； 在实验性肝硬化，AVP分泌增加与水排 出量减少相平行；在实验性肝硬化证 实水通道2（即AVP调节性水通道，介 导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输） 运输能力增强； 肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症 已证实先天性AVP缺失大鼠 (Brattleboro大鼠)不会发生水排出障碍 ；使用vaptans（特异性AVP V2受体 拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血 症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血 钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相 关。 总结 1. 有关肝衰竭的内毒素-细胞因子轴-肝损伤 机制应补充病毒因素 2. 日益增多的证据表明，在HBV相关肝衰竭 病毒起主导作用：1强调早期和长期治疗；2 适应证的病毒载量要求明显降低；3病毒定量 方法有待改进（高载量时可稀释100倍测）。 3. HBV再激活所致肝衰竭强调以预防为主， 放宽NAs适应证（HBVM阳性）。 总结 4. 细菌感染以预防为主，严重感染宜采 用降阶梯疗法。 5. 低温疗法加镇静剂可有效防治脑水肿 。 6. 纠正出血倾向不宜矫枉过正