脂肪性肝病治疗进展ppt课件

非酒精性脂肪性肝病 和酒精性肝病诊疗指南 背 景 2001年8月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学 组成立 2001年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病 诊断标准（草案）中华肝脏病杂志 2001;9(6):325 2003年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病 诊断标准中华肝脏病杂志 2003;11(2):71 2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病 诊疗指南中华肝脏病杂志 2006;14(3):161 2002年5月和2005年6月分别召开了2次全国脂 肪肝和酒精性肝病学术研讨会 诊疗指南 本指南旨在帮助医师对NAFLD和ALD诊治作 出正确决策，并非强制性标准 也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题 临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本 病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考 虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己 的知识和经验，制定合理的诊疗方案 由于NAFLD和ALD研究进展迅速，本指南仍 将根据需要不断更新和完善 证据等级定 义 I随机对照试验 II-1非随机对照试验 II-2分组或病例对照分析研究 II-3多时间系列，明显非对照实验 III专家、权威的意见和经验，流行 病学描述 推荐意见的证据分级 2006年“指南”的若干重要修订 脂肪性肝病（FLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的饮酒量由每日75% NASH NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度 （F04） 依据炎症程度把NASH分为级（G03） G0: 无炎症 G1: 腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在 个别点灶状坏死 G2: 腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏 死增多，门管区轻中度炎症 G3: 腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状 坏死明显，门管区轻至中度炎症伴/或门管区周围 炎症 NASH 依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4 期（S04） S0: 无纤维化 S1: 腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化 S2: 纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区 星芒状纤维化 S3: 纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥 接纤维化 S4: 肝硬化 NASH组织病理学诊断报告 NASH-F（04）G（03）S（04） F：脂肪肝分度 G：炎症分级 S：纤维化分期 NASH相关肝硬化 肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成 和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。 根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动 性和静止性。 NAFLD治疗对策 防治原发病或相关危险因素） 基础治疗 药物治疗 肝移植 NAFLD治疗对策 防治原发病或相关危险因素（） 基础治疗：制定合理的能量摄入以及饮食 结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生 活方式和行为（） 行 为 治 疗 纠正心理和生活方式的偏差 纠正不良行为基本要求：戒酒、戒烟、避免滥用 药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态 简要心理治疗6项要素（FRAMES） 反馈信息、责任心、劝告、选择矫正方法（ menu）、同情、自我验效 生活方式特点（包括日常生活方式、饮食、运动 、体重日记/自答问卷分析评估) 饮 食 调 整 调整方案 能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择的建议 能量摄入过剩或维持标准体重 一般维持在/kg/d 成人肥胖者每日热量摄入减少500-1000(1 =418KJ)或每日耗能基础上减去400，减少7700 摄入，可减少g脂肪 膳食结构 蛋白质占15%-20%，碳水化合物，脂肪102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l 参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗目标 减 肥 药 抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药（如西布 曲明） 拟交感神经类和抑制消化吸收类（如奥利司 他） 西布曲明和奥利司他（II-2) 西布曲明奥利司他 例数1312 体重10.2%8.4% IR47%40% AST41%39% ALT59%58% GGT27%25% B超脂肪变118 ALP9%14% Sabuncu T,et al. Rom J Gastroenterology 2003;12:189 奥利司他（II-3) 治疗前治疗后P值 BMI43.439.8.007 HbA1c7.145.95.021 ALT9354.009 AST7948.008 脂肪变改善数6 纤维化改善数3 10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月 Harrison SA,et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:623 疗 效 考 核 体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/周，每 周体重下降不宜超过1.2kg 内脏脂肪贮积改善 转氨酶复常 减肥药应用注意点 过快（1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症 和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生 率 合理的目标是6个月减重10 西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性 心力衰竭、心律失常和有中风史 BMI 40kg/m2或35 kg/m2合并睡眠呼 吸暂停综合征等肥胖相关疾病者可考虑近 端胃旁路手术减肥 肝细胞保护剂和抗氧化剂 多烯磷脂酰胆碱 熊去氧胆酸 维生素E 甜菜碱 N乙酰半胱氨酸 牛磺酸 肝细胞保护剂和抗氧化剂 肝细胞保护内涵 细胞保护分两大类：直接保护和适应性保护 肝细胞保护狭义：生物膜稳定剂/细胞脱毒剂/抗氧化 剂 肝细胞保护剂广义： 外源性供给+内源性相关基因表达 能量代谢、细胞保护、免疫调节、炎症/纤维化、肝再生 NAFLD临床验证过的保肝药 多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、甜菜碱、N-乙酰半胱 氨酸、VitE、VitC NAFLD的Essentiale临床试验 作者/年份 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果 Caruso C 36 随机双盲 3周 500mg/d/iv 转氨酶，血脂 1983 安慰剂对照 临床症状 Gonciarz Z 30 随机双盲 6月 600mg/tid/p.o. 转氨酶，组织学 1988 安慰剂对照 临床症状 Koga S 51 开放 6月 600mg/tid/p.o 转氨酶, 影像学 1991 临床症状 Yin Duqin 185 随机对照 12周 600mg/tidp.o. 转氨酶，组织学， 2000 血脂，影像学，临床症状 Zeng Minde 160 多中心开放 6周 500mg/d/iv 转氨酶，血脂 2001 临床症状 Essentiale的作用机制 多烯磷脂酰结合到受损的细胞膜上 -恢复正常膜结构 Kuntz E. Kuntz H.-D Hepatology 2nd Edition 2005;865-866 改善肝脏的脂质代谢 脂蛋白合成增加 稳定胆汁 改善血液流变学 多烯磷脂酰结合到受损的细胞膜上 恢复正常膜结构 抗氧化剂，抗纤维化作用 刺激胶原酶合成增加 抑制星状细胞的增殖 减少脂质过氧化产物的产生 Essentiale的作用机制 多烯磷脂酰结合到受损的细胞膜上 - 恢复正常膜结构 Stability Cell protectionPhysiologyRegenerationImmunology -against viruses, toxins, noxae -free radicals -lipid peroxidation -fluidity -flexibility -elasticity -Rigidity -Permeability N -enzyme activation -protein activation -Prostaglandins -stimulation of NA+/K+-ATPase -elements rich in energy -RNA synthesis -liver cell glycogen -Mitotic activity -ADCC -MILT -primary immune response Kuntz E. Kuntz H.-D Hepatology 2nd Edition 2005;865-866 易善复 多烯磷脂酰胆碱的治疗意义 生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸 保护细胞膜：膜稳定剂 肝脏靶向性： 1.促进肝细胞再生 2.减少肝脏氧应激和脂质过氧化 3.减轻肝细胞损伤，脂肪变性和坏死 4.降低炎症反应，抑制HSC的活化，延缓肝纤维化 改善脂质代谢 兼治酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I级） 安全性良好 经典的多功能保肝药，临床应用已50余年 维生素E （II-3) 一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维 生素E（4001200IU/日）4-10月 治疗前治疗后P值 BMI kg/m(2)32.8 +/- 3.832.5 +/- 4.4 0.05 ALT IU/L 175 +/- 10640 +/- 2680g/d。但应注意性 别、遗传易感性等因素的影响 2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏 力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、 肝掌等症状和体征 3.AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些 指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于 诊断 4.肝脏B超或CT检查有典型表现 5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等 符合第1、2、3项和5项或第1、2、4项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合 第1、2项和5项可疑诊酒精性肝病 酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8 符合酒精性肝病临床诊断标准者， 其临床分型诊断如下 轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本 正常或轻微异常 酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻 微异常 酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症 酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭 、上消化道出血，可伴有内毒素血症 酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结 合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、型胶原、型胶原、层 黏连蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白-A1、TBil、2巨球 蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应 联合检测 酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变 影像和组织病理诊断 可参照NAFLD 评 估 方 法 Child-Pugh积分系统:腹水、胆红素、凝血 酶原时间、白蛋白和肝性脑病 凝血酶原时间-胆红素判别函数（Maddrey 判别函数）: 4.6PT（s）差值TBil（ mg/dl） 终末期肝病模型（MELD）:肌酐、胆红素 和凝血酶原时间国际标准化比值 肝功能储备的评估 Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级: 腹水、胆红素、凝血酶原时间、白蛋白和肝性脑病 C级（10分）在年内死亡 终末期肝病预后模型（MELD） 肌酐、胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值 评分在640分范围对应于90的3个月生存率 Maddrey判别函数（DF) DF 4.6PT（s）差值TBil（mg/dl） DF 32者3个月内死亡率高 酒精性肝病的治疗原则 戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度 改善已存在的继发性营养不良 对症治疗酒精性肝硬化及其并发症 戒酒药 阿坎酸 (Acamprosate)(I)：2004年FDA批准用于治 疗酒精依赖症，使患者在停止饮酒后持续远离酒精 阿坎酸为牛磺酸的衍生物，其戒酒作用与抑制谷氨 酰胺的神经转运有关 阿坎酸日剂量为12g，其片剂的剂量规格为 333mg 本品无依赖性且耐受性良好。 最常见的不良反应是头痛、痢疾、胃气胀和恶心 戒酒药 纳曲酮是一种吗啡拮抗剂，用于治疗酒精成瘾性 和鸦片成瘾性（II-1) 显示有一定效果，但尚需进一步研究 美他多辛(I) 治疗急性酒精中毒和ALD 双盲随机安慰剂对照，58例分成两组 治疗组血清酒精清除半寿期从6.7降至5.4h 中毒症状恢复时间 治疗组：0.95h 对照组：2.34h Shpilenya LS, et al.Alcohol Clin Exp Res 2002;26:340 多烯磷脂酰胆碱（I) 4个研究146例ALD患者的Meta分析显示： 提高ALD患者的有效率 改善患者的症状和体征 提高患者的生存质量 不能改善患者病理组织学，但有防止组织 学恶化的趋势 胡国平，等。肝脏 2005;10:5 药物治疗酒精性肝炎 治疗药物证据等级益 处 皮质激素（重症酒精性 肝炎） I 已酮可可碱II-1 肠内营养II-1 Infliximab II-2 分子吸附再循环系统II-2 抗氧化剂 胰岛素/胰高糖素 同化激素- 丙硫氧嘧啶 - Stewart SF,Day CP. J Hepatol 2003;38:S2-13 药物治疗酒精性肝硬化 治疗药物证据等级益处 丙硫氧嘧啶II