血管紧张素抑制药物 ppt课件

第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及 血管紧张素受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Antagonists 1 主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利* 二、血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦 2 一、血管紧张素转化酶抑 制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的 ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 3 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的 453个氨基酸 无活性的10肽 活性的8肽 4 血管紧张素 导致血压上升 强烈的收缩外周小动 脉的作用 促进肾上腺皮质激素 合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子 和水 增加了血容量 5 血管紧张素 最强的升压活性物质 升压效力比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用 （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） 6 血管紧张素转化酶即缓激 肽酶 缓激肽扩张血管、利 尿、降低血压 ACE大量存在于血管 内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I 和缓激肽均可被其转 化 7 ACE对血压的调节作用 8 9 卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸 10 结构和命名 1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L -脯氨酸 (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP) 巯甲丙脯酸 11 结构特点 二肽 两个手性碳 (S，S) 12 发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压 的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 13 发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 14 发现 临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂，但 毒性极大 15 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶 抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+， 附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂 16 琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti. 合成出琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 17 假想的结合方式 18 二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结 构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 19 巯基的作用 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的功能基团 取代 羧基 巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大 1000倍 20 发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（ Captopril） 活性超过替普罗肽 21 Captopril的结构剖析 22 推荐书籍 23 Captopril的合成 巯基保护 去保护 酰化 24 Captopril与ACE相互作用 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 羧基阳离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2结合 2-甲基丙酰基与S1结合。 巯基与Zn2+结合 25 药物作用 第一个口服的ACE抑 制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸 收 降低血容量的作用 26 不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及 蛋白尿 与结构中的巯基有关 27 Captopril的构效关系 28 苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基 成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收 29 依那普利 改善吸收，可进入中枢 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心 的结合 很强的ACE抑制剂 30 赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 31 福辛普利（Fosinpril） 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 32 33 二、血管紧张素II受体拮 抗剂 直接作用于血管紧张素II受体 34 氯沙坦 洛沙坦 Losartan 35 结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基 ）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5 -甲醇 36 发现 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） （Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） 37 发现-肽的模拟 （SAR-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） 38 发现 39 发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 40 发现-结构改造 找到可以口服，高活性的 Losartan 41 作用 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、 利尿作用 42 作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高 的亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多 巴胺受体、5-HT受体等无作用 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 43 Losartan的构效关系