肾上腺皮质激素的合理使用

肾上腺皮质激素的合理使用 医药保健UC聊天室 反冲力 内容 肾上腺皮质激素不合理使用 应用目的 如何选用激素 剂量选择 激素的用法 激素的疗程 激素的减量与停药 激素ADR的预防与控制 引 言 如何使用好激素是每位临床医生需要修炼的一门 艺术，激素的运用，是最能考验医生用药技艺的 试金石，而肾上腺皮质激素，尤其是糖等质激素 ，是临床上许多疾病的首选和有效药物，疗效迅 速可靠，正确及时合理地运用激素，往往能起到 事半功倍之效，但是病情控制后，常出现激素副 作用并发症以及激素撤减而引起的病情反跳，肾 上腺危象甚至死亡等等。可是用药剂量，给药方 式疗程长短和病人的年龄、疾病性质等因素有关 ，而此时若能辨证地合理运用，能克服或减慢激 素的副作用与并发症，以及抑制病情的反跳。 引 言 肾上腺皮质激素(激素)已经在临床上应用了 半个多世纪，是临床应用最广的药物之一 。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少 医生在日常的医疗工作中积累了丰富的使 用经验，并形成了各自的激素用药习惯。 然而，临床上不合理使用激素的现象却非 常普遍。而且在激素的用法上，的确还存 在一些似是而非的问题。因此，激素的临 床合理应用，虽然不是一个新颖的问题， 却是一个值得讨论的话题。 引 言 自糖皮质激素问世以来，学术界对其临床 应用一直争论不休。因激素良好的临床疗 效后面隐藏着潜在的ADR，许多医生把激 素比作“双刃剑”，患者也因其严重的ADR而 谈之色变。 肾上腺皮质激素不合理使用 正常人皮质醇的分泌特性 (1) 昼夜周期分泌节律性：无论ACTH或皮质醇,每 天6 :009 :00 分泌最高，以后逐渐下降，到午 夜时最低。这种节律性受下丘脑CRH 和大脑神经 控制。 (2) 脉冲性分泌：脉冲分泌峰以6 :009 :00 最高 、密集,以后渐变稀、变小，到午夜时达谷底。皮 质醇的分泌峰稍落后于ACTH。 (3) 应激性：手术、外伤、感染、发烧、急性心肌 梗死及脑血管意外等任何应激刺激均可激发其分 泌,甚至抽血时疼痛、精神紧张也可促进分泌。 不合理使用 大量研究资料证实，激素的ADR大多数来 自于不合理的应用： 超剂量、超疗程、超范围用药、无指征用 药； 畏惧ADR而用药剂量、疗程不足； 一些临床医生把激素类药物当成灵丹妙药 ，盲目滥用； 把激素作为退热首选药物； 不合理使用 有些医生(特别是个体诊所和基层医院)治疗 普通感冒时把激素作为退热首选药物。发 热是人体针对病毒、细菌感染的防御反应 ，体温升高在一定范围内(不超过38.5)可提 高机体的防御功能。 多数患者在体温升高时，把退热作为医生 治疗有效的惟一凭证。医生为达到明显退 热的效果，用激素(多为地塞米松肌注或静 注)来强行退热，激素虽可迅速降低体温， 但它无杀菌、抗病毒作用，还削弱机体的 抵抗力，促使感染扩散，使病情加重，延 长自然病程，有弊无利。 不合理使用 对发热病因不明的患者盲目应用激素退热，可以 掩盖真实病因、加重病情、贻误治疗时机。 如有报道：患有纵隔淋巴结结核病，伴发热，当 其诊断未明确时医生为“退热”，不适当用糖皮质 激素，表面上解除了发热，但纵隔淋巴结却不断 地增大，到后来通过活检和病理学检查证实其为 结核性淋巴结炎，淋巴结内呈干酪样坏死，继续 随诊的结果观察到此类病例后来抗结核药物治疗 的效果比没有用糖皮质激素的病例差。 “退热”的措施有许多，像物理降温，适量的解热 药剂或采取辩证施治方法用中药等都能起到一定 的效果，并不一定要用糖皮质激素。关键的问题 是应明确其发热的原因再加以解决。 不合理使用 更有甚者，一些江湖郎中打着祖传秘方的幌子， 将激素碾成粉末掺入自制的中药中，患者毫不知 情，出现严重ADR时悔之晚矣。 美容市场的混乱与美容化妆品滥用：近十年来， 随着美容业的迅速发展和美容院的激烈竞争，有 的美容院为了拉住消费者，将激素掺进嫩肤、美 白的化妆品中蒙骗消费者，使不少渴求美容护肤 的消费者，在长期应用他们的所谓“特效嫩肤、美 白的化妆品”后产生依赖，而导致激素依赖性皮炎 。 不合理使用 临床医生、药师和患者都需要了解激素的 药理、生理作用以及激素的通用原则，熟 悉激素的应用目的、指征、剂量、疗程、 减量或撤药和激素ADR的预防与控制。充 分发挥激素的治疗作用，防止不合理使用 ，避免或降低不良事件发生。 肾上腺皮质激素应用目的 应用目的 目前临床上至少有200300种疾病可应用 激素治疗，临床医生在选择应用激素之前 应明确使用目的，避免滥用。 药物的应用目的必须符合药物的药理作用 。因此激素的应用目的主要是利用其抗炎 、免疫抑制、抗毒和抗休克作用。 激素在不同疾病有不同的应用目的，如 应用目的 对于SARS、急性粟粒型肺结核、中毒性菌痢等 急性重症感染，激素作为辅助治疗手段，可发挥 其抗炎和抗毒作用； 在早期应用激素预防非特异性眼炎、脑膜炎、心 包炎等炎症后遗症时，主要是利用激素的抗炎作 用； 对于系统性红斑狼疮、系统性血管炎、肾病综合 症等自身免疫疾病、过敏性疾病及器官移植患者 ，应用激素主要目的是免疫抑制和抗炎； 不同病因的休克治疗均可应用激素的抗休克作用 。 明确激素的应用目的后，根据选择的药理作用可 以基本确定激素的剂量、剂型与疗程。 肾上腺皮质激素应用指征 应用指征 对于每种疾病，用激素治疗都有不同的应 用指征。 如激素治疗SARS的应用指征为: 有严重中毒症状，高热3日不退； 48小时内肺部阴影进展超过50； 急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。 应用指征 对于类风湿关节炎， 其应用指征是： 常规治疗无效时， 可与一、二线药物合 用； 严重关节外并发症，如心包炎、胸膜炎 、血管炎及虹膜睫状体炎等。 应用指征 值得注意的是同一疾病因严重程度不同而 会有不同剂型或剂量的应用指征。如 系统性红斑狼疮出现严重中枢神经系统病 变或突然恶化的狼疮肾炎时，须应用甲基 强的松龙冲击治疗； 对于轻型狼疮，激素的起始用量则为30- 60mg/日。 应用指征 糖皮质激素替代治疗方法 需糖皮质激素替代治疗的主要疾病有两类: (1) 下丘脑-垂体-肾上腺轴病损所致的继发 或原发性肾上腺皮质功能减低,常见为垂体 前叶功能减低和慢性原发性肾上腺皮质功 能减低(Addison 病) 。 (2) 因羟化酶缺陷等原因导致皮质醇合成障 碍。 应用指征 原发和继发性肾上腺皮质功能减低替代治疗 多为成年发病的慢性疾病,一般替代治疗原则为: 1. 平时维持剂量:个体激素需要量各异。一般氢化 考的松2030 mg/ d , 强的松57. 5 mg/ d 或地 塞米松0. 250.75 mg/ d。由于地塞米松作用超 过24 h ,药物容易累积,用量比短效和中效激素为 小。应用氢化考的松等短效激素替代时,日剂量分 两次给药,清早给全日量的2/ 3 ,下午给1/ 3 ;中长 效制剂可早上1 次给药。 应用指征 原发和继发性肾上腺皮质功能减低替代治疗 多为成年发病的慢性疾病，一般替代治疗原则为: 2. 应激时剂量调整: 根据应激刺激大小，临时增加剂量 轻度应激(如感冒、轻度外伤等) 原口服剂量加倍; 中度应激(如中等手术、较重创伤等) 增用静滴氢 化考的松100 mg/d，分23 次给; 重度应激(大手术、严重感染和重度外伤等)增用 静滴氢化考的松200400 mg/ d，分34 次静滴 。 激消除后逐渐恢复到平时剂量。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方 法有所区别 Addison 病替代治疗:因肾上腺被破坏,皮质 醇、醛固酮的合成可能同时受损。临床上 除有皮质功能减低症状外,皮肤粘膜色素沉 着是特征性表现。内分泌检查以高血浆 ACTH、低血清皮质醇和低尿游离皮质醇 (UFC) 水平为特点。治疗上应选用滞钠作 用强的氢化考的松,同时进高钠饮食。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方法有所 区别 由于氢化考的松作用时间短,即使分两次给药,有些 病人到晚上还是出现轻度的皮质功能减低症状,皮 肤色素沉着消退不理想,测定0 :00 和8 :00 的血浆 ACTH 水平仍很高。可在原氢化考的松治疗基础 上,晚餐时加用地塞米松0. 25 mg ,常可获良效。 但要注意防止激素过量,根据血压、血钠及ACTH 水平变化,酌情调整地塞米松或氢化考的松剂量。 若用氢化考的松替代不能维持正常血压和血钠水 平,需用盐皮质激素替代治疗,如口服92氟氢考的 松,0. 1 mg/ d。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方法有所 区别 疗效判定主要根据: (1) 临床上皮质功能减低的表 现完全消除,不出现激素过量征象。(2) 上午8 :00 和午夜的血浆ACTH水平降至正常或略低是替代 剂量适宜的重要指标。(3) 血清钾、钠和血压监测 是盐皮质激素替代是否适宜的指标,若血钠偏低、 体位性低血压是盐皮质激素不足表现,相反血压过 高是过量征象。由于替代的氢化考的松吸收快、 排出快,与皮质醇自然分泌、代谢过程不同,所以测 定替代后血清皮质醇和UFC 的水平不能正确反映 替代激素的实际效果。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方 法有所区别 急性原发性肾上腺皮质功能减低(危象) 的病 人应立即治疗,即使诊断未确定也不应等待 实验室结果。静脉滴注氢化考的松100 mg ,68 h 1 次。同时输入足够的生理盐水,纠 正低血压及低血钠。如没有持续的应激因 素存在,一般3 天后可逐渐改为维持量。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方 法有所区别 慢性继发性肾上腺皮质功能减低病人替代 治疗因垂体前叶功能减低主要影响皮质醇 的合成,醛固酮分泌主要受肾素-血管紧张素 系统调节,其合成不受影响,所以选用滞钠作 用弱、作用时间较长的强的松治疗较为适 宜。也可选用地塞米松。一般早晨一次服 强的松5 mg 或地塞米松0. 3750. 75 mg , 服强的松者少数病人需下午补充剂量2.5mg 。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方 法有所区别 疗效判定:主要根据临床表现评估。测定血 浆ACTH、皮质醇和UFC 对疗效评估无意 义。继发肾上腺皮质功能减低者往往还有 垂体-甲状腺、性腺轴功能减低,这些功能替 代治疗应放在糖皮质激素替代之后进行。 垂体危象病人糖皮质激素治疗也和肾上腺 皮质危象一样,立即用氢化考的松静滴治疗 。也可用地塞米松510 mg静脉推注。稳 定后改用强的松口服维持。 应用指征 原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方 法有所区别 无论原发或继发肾上腺皮质功能减低者妊 娠期间均应继续用糖皮质激素替代治疗,以 确保母子安全。头3 个月有严重妊娠反应不 能口服者,可肌注地塞米松12 mg/ d。在 妊娠最后3 个月替代剂量可稍增加。分娩时 可静脉给水溶性琥珀酰氢化考的松25 mg ,6 h 1 次或地塞米松25 mg/ d ,并补足够盐 水葡萄糖液。难产者按应激程度酌情增加 剂量。分娩后3 天内恢复到维持量。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 常见的羟化酶缺陷包括21-羟化酶(CYP21) 、11-羟化酶(CYP11B1) 和17-羟化酶 (CYP17) 缺陷。这组病人病情比较复杂,替 代治疗较为困难。他们共同点是存在皮质 醇合成障碍,导致垂体持续高分泌ACTH。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 持续高水平的ACTH 刺激肾上腺皮质分泌雄性激 素和盐皮质激素过多。其中21-羟化酶缺陷产生雄 激素过多,表现为女性男性化和男性性早熟;17-羟 化酶缺陷引起盐皮质激素过多(主要为DOC) ,表现 为低肾素性高血压和低血钾;11-羟化酶缺陷者两 组症群皆有。糖皮质激素替代治疗可纠正女性男 性化和高血压、低血钾表现;但不能纠正17-羟化 酶缺陷引起的性激素合成障碍及性腺不发育,也难 以纠正21-羟化酶缺陷完全失盐型的低血压、低血 钠和高血钾表现。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 病人替代治疗的难点: (1) 多数病人在青春期以前发病,正处生长发 育期。替代剂量不足不能完全纠正临床症 状,由于雄性激素过多,骨骺过早闭合而影响 最终身高。 (2)替代剂量过大,也可抑制儿童生长,影响患 儿身高和发育。 (3) 婴幼儿期随年龄增长对激素的需要量不 断增加,替代剂量需不断调整。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 糖皮质激素替代治疗原则为 (1) 青春期后患者替代药物宜选用对垂体ACTH 抑 制作用强、长效的地塞米松,开始剂量应大于生理 量,一般地塞米松0. 75 mg ,3 次/ d ,1 周后逐渐减 至维持量,剂量应个别化,一般0. 250. 75 mg ,1 次/ d ,在晚上睡前服用;青春期后发病的患者一般 无失盐型,若遇有失盐者(多为婴幼期发病的不全型 失盐者) ,替代激素宜用氢化考的松2030 mg/ d , 分23次给药。妊娠期应继续替代治疗,以保证母 体安全和胎儿性器官正常分化。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 糖皮质激素替代治疗原则为 (2) 对青春期以前的婴幼儿童选用长效制剂, 容易蓄积过量影响身体直线生长,主张用氢 化考的松,初始每日剂量可按1025 mg/ m2 体表面积估算,分3 次给药,以后根据患 儿生长情况和疗效评估结果及时调整剂量 。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 糖皮质激素替代治疗原则为 有些用氢化考的松替代的学龄前儿童,即使分3 次 给药,仍不能有效抑制凌晨过高的ACTH 分泌峰,使 0 :00 和8 :00 的ACTH水平居高不下,导致女性男 性化纠正不彻底。这样病人若是非失盐型者,用地 塞米松替代效果较好,剂量应小于上述氢化考的松 相当量,晚睡前1 次服药,每23 个月作一次疗效 评估,及时调整剂量。但长期用地塞米松替代,容易 出现患儿皮肤菲薄及紫纹,应引起注意。对完全失 盐型212羟化酶缺陷儿童,应同时给盐皮质激素治 疗,如9-氟氢化考的松0. 050. 2 mg/ d。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 疗效评估主要根据: (1) 治疗后血浆ACTH(0 :00 和8 :00) 、尿17-KGS、17-KS(或17-羟 孕酮、去氢异雄酮) 水平降至正常或略低,但 17-羟化酶缺陷患者后两项无意义。(2) 血 压和血钾、钠氯正常。(3) 临床症状控制满 意,女性男性化表现完全消除,骨龄和生长曲 线恢复正常,女性青春期月经来潮,血压、血 钾和钠正常。无剂量过量表现,包括体重增 长过快(肥胖) ,青春期前儿童直线生长速度 过低,甚至停止生长。 应用指征 羟化酶缺陷病人的替代治疗 糖皮质激素替代治疗不能逆转男性性早熟 患儿已启动的过早性腺发育,导致骨骺过早 闭合。可在青春期以前替代治疗同时给予 抑制性腺发育的药物,如长效GnRH 类似物, 纠正性早熟。这方面治疗尚缺乏临床经验 。17-羟化酶缺陷者,达青春期年龄时一般 按社会性别用性激素替代治疗。存在隐睾 者应手术切除。外生殖器畸形者应作矫形 手术。 肾上腺皮质激素的选用 如何选用激素 激素类药物按其作用时间的长短分为短效激素(可 的松、氢化可的松等)，中效激素(泼尼松、泼尼 松龙、甲泼尼龙)和长效激素(地塞米松、倍他米 松)。 长效激素的抗炎效力强，作用时间长，但对下丘 脑-垂体-肾上腺轴的抑制较严重，不适宜于长疗 程的用药，只可作为临时性用药。如 抗过敏常予静脉注射地塞米松。 治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮肾炎等，如 用地塞米松无论是注射还是口服均不合理； 病情严重或不能口服，则应该静脉注射甲泼尼龙 ，而不是地塞米松。 如何选用激素 短效激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较 轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不 适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床 上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替 代治疗。 如何选用激素 临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中 效激素，其中最常用的是泼尼松。 泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代 谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此 ，对于肝功能正常者，可选用泼尼松; 肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙 或甲泼尼龙，不可注射氢化可的松（含乙 醇制剂 ）。 如何选用激素 对于自身免疫性疾病，如果要静脉注射激素，则 应选用甲泼尼龙。由于注射剂型的甲泼尼龙(每支 40mg)在国内上市的时间短，许多医生对其认识 不够，仍按习惯使用静脉注射的地塞米松。 为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期ADR， 以及降低日后激素减药的难度，应纠正这种不恰 当的用药习惯。 危重的自身免疫性疾病(如狼疮危象)，常常需要 甲泼尼龙冲击治疗，每日剂量5001000mg，静 脉滴注，每疗程3日，然后减为标准的大剂量激素 疗法。 肾上腺皮质激素的剂量选择 剂量选择 临床上将糖皮质激素的治疗剂量划分为小 剂量、中剂量、大剂量、超大剂量和冲击 治疗。 激素剂量的选择不取决于疾病诊断本身。 而是取决于疾病威胁生命或威胁器官的危 险度，危险度愈高，激素剂量也愈大。 剂量选择 小剂量 相当于泼尼松每日7.5mg以下。激素占据 糖皮质激素受体的50以下，完全通过基因效应 发挥作用而ADR趋近于零。 多用于自身免疫性疾病、器官移植的维持治疗或 肾上腺皮质功能减退症的替代疗法。 剂量相当于泼尼松7.5mg30mg/目。激素占据糖 皮质激素受体的50100，基因效应呈显著 的剂量依赖性，ADR也随剂量与时间的增长而加 大。 大多数自身免疫性疾病、血液病和过敏性疾病的 起始治疗剂量都会选择中剂量。 剂量选择 大剂量 相当于泼尼松30mgl00mg/日。由 于激素受体的饱和度增加，剂量依赖性越 来越小，当达到l00mg/日时几乎全部受体 都被结合，糖皮质激素的基因效应达到最 大值。但大剂量应用激素ADR严重，不能 长期使用。 重症自身免疫性疾病、急性重症感染、肾 上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始 剂量，常常中、短期应用大剂量激素。 剂量选择 超大剂量 相当于泼尼松l00mg/日。激素与 激素受体全部结合。增加剂量后通过非基 效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理 指标影响巨大，只能短期应用。 剂量选择 冲击治疗 相当于泼尼松500mg/日。一般 静脉给药，多为甲基泼尼松龙lg/日，连用3 5天后减量至lmg/(kg日)， 非基因效应可 能起更大作用，应特别注意避免引起感染 、高血压、高血糖和类同醇性肌炎等ADR 。 剂量选择 局部用药 对于接触性皮炎、湿疹等皮肤性疾病， 宜 选择局部应用氢化可的松、泼尼松龙或氟 轻松。 局部用药可减少全身用药的ADR。 值得注意的是局部用药长期滥用也会出现 ADR，如激素依赖性皮炎。 肾上腺皮质激素的用法 激素的用法 激素临床应用中一些似是而非的问题： 1例体重60kg需要用泼尼松15mg/(kgd)的 病人，有3种用法： 10mg，每日3次； 30mg，每日1次； 60mg，隔日1次。 你能说谁的用法更合理吗? 激素的用法 1例需要静脉注射激素的病人，是用地塞米 松8mg，还是用等效剂量的甲泼尼龙 40mg? 1例需要较长时间使用小剂量激素的结缔组 织病患者，有人感觉每日1次5mg的地塞米 松比每日1次10mg的泼尼松(等效剂量)更有 效，能用地塞米松吗? 每月肌内注射1次曲安奈德代替每日口服激 素非常方便，病人感觉也很好，这种疗法 对吗? 激素的用法 在激素临床应用的过程中，存在着许许多 多类似上述似是而非的问题。虽然短期内 都可以获得控制症状的“满意”疗效，但是长 期使用激素却带来了不少远期ADR的问题 。因此，虽然每个医生都非常熟悉激素， 但在日常的医疗工作中又有为数不少的医 生在错误地或不合理地使用激素。 激素的用法 口服中效激素 有些医生主张隔日1次口服泼尼松或每日1次，有 些则主张每日3次。如何科学地运用中效激素，既 达到较好的抗炎疗效，又减少ADR。 必须了解自身激素分泌的生理曲线特征，半夜0 2时是激素水平的低谷，早上8时是激素水平的高 峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷 ，就不会产生次晨8时的峰值。 因此，夜间睡前口服1次泼尼松是错误的。 激素的用法 风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗 炎药。早上服用中效激素晚上服用长效非甾体抗 炎药，可达到最强的抗炎镇痛作用和最大限度地 减少ADR。 每日次口服激素也会严重扰乱自身激素分泌的规 律长期用药会损害下丘脑垂体肾上腺轴。 如计划短期使用激素一般不超过周可以每日2-3次 口服激素。 如计划较长时间使用激素(如抗风湿治疗)，则不 应该每日次口服激素而应该每日次在上午8时左右 ，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。 激素的用法 将两日剂量的激素合在一起，隔日上午8时 顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响更轻 ，但疗效也相对较差。 因此，隔日顿服激素不主张在治疗初期应 用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶 段采用。 激素的用法 如何评价每月肌内注射1次“超长效”激素? 临床上常常见到一些风湿病病人，曾经反 复肌内注射泰必治(地塞米松和保泰松的复 方制剂)、曲安奈德等。 在一些学术会议上，也可见到一些肌内注 射泰必治、曲安奈德治疗类风湿关节炎或 SLE的论文在会上交流。这些均是不合理使 用激素的现象。 激素的用法 如何评价每月肌内注射1次“超长效”激素? 泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。前面谈 过，抗风湿治疗的激素应选用泼尼松，而非地塞 米松;保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗 炎镇痛作用，但由于其严重的ADR，早已被我国 列入淘汰药品。因此，反复注射泰必治无疑是不 明智的选择。 曲安奈德等超长效激素，是由曲安西龙、倍他米 松或地塞米松等经特殊的技术处理合成，使之不 容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药 效维持在1个月左右。 激素的用法 如何评价每月肌内注射1次“超长效”激素? 由于每月肌内注射1次，既方便用药，又可维持疗 效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而， 在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也 被压平1个月，如果连续肌内注射几次，生理曲线 就成了直线，其危害可想而知。 对于骨关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射 倍他米松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使 用，一般要求间隔期在3个月以上，1年内不得超 过3次。 激素的用法 关节腔内注射 适应证包括：解除腱鞘、滑膜和非感染性炎症 症状：抑制大关节非感染性关节炎；多数关 节炎已控制，个别关节的炎症末好转；促进关 节功能的恢复和关节理疗的辅助治疗；全身治 疗尚未起效的过渡治疗；全身使用糖皮质激素 有禁忌时。 禁忌证包括：感染性关节炎；注射部位附近 或有全身感染者；损伤严重的下肢关节；应 用抗凝药物者。 肾上腺皮质激素的疗程 激素的疗程 不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗 程不同，原则上时间愈短愈好。 小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生 理分泌量接近， 且完全通过基因效应发挥 作用而ADR最小，因此可以长期维持治疗 。 中、大剂量的疗程一般不超过46周，超 大剂最的疗程多在1周左右，冲击治疗为3 5天，随后逐渐递减激素用量，直至小剂 量维持或停药。 激素的减量与停药 正确应用激素并取得良好的疗效仅仅是治疗的开 始，激素的减量与停药是维持巩固疗效的关键， 一不小心就会前功尽弃。 激素的减量一般应遵循“先快后慢”的原则。 冲击治疗可直接减量到lmg/(kg日)；初始治疗剂 量为60mg/日，可直接减量至40mg/日，然后每1 2周减原剂量的10或5mg，当剂量7.5mg/日 后可停药。 小剂量激素治疗ADR少可长期维持使用。一般在 病情活动时一口量宜分次给药，病情稳定后改为 模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日 顿服给药。 激素的减量与停药过程中应注意停药反应和反跳 现象。 激素的减量与停药 停药反应主要出现在长期使用特别是连续中、大剂量给药 的病人。 减量过快或突然停药时，由于外源激素的反馈性抑制脑垂 体前叶分泌ACTH，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。 停用激素后垂体的分泌功能约35个月才能恢复，而肾上 腺皮质对ACTH起反应功能需69个月或更久。 肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异 有关。因此长期应用激素切不可骤然停药。部分患者停药 后遇到严重应激反应时可发生肾上腺危象，出现恶心、呕 吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。 对于曾经应用激素时间超过几个月的患者，即使已经停药 ，在停药后的1年内，必须告诉医生有激素服用史，尤其 是需要手术治疗或进行有创性检查时。这是因为患者体内 产生激素的功能还比较差，需要再次短期应用激素以弥补 不足。 激素的减量与停药 反跳现象是由于病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全 控制，突然停药或减量过快而致使原发病复发或恶化。常 需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。 一些患者由于相信某些人的所谓祖传秘方而误服激素是最 危险的，由于患者不知情，并不会逐渐减量直至停药，所 以常常会发生停药反应或反跳现象。 曾有一中年女性患者应用某人的“祖传秘方”治疗过敏性鼻 炎后突然撇药，不久出现全身肌肉关节疼痛、乏力，多家 医院门诊怀疑是“类风湿关节炎”，但临床检查结果并不符 合，应用非甾体抗炎药物试验性治疗也无效，患者化费半 年时间和几万 医药费并不能解决自身痛苫。最后上级医 生发现该患者有柯必曲容，仔细体检时发现有毳毛增多、 水牛背、紫纹和向心性肥胖，追问其川药史并排除其他原 因所致皮质醇增多，诊断“类柯兴综合征停药反应”，给予 小剂量激素对症处理后患者痊愈。 肾上腺皮质激素的相互作用 相互作用 （1）与非甾体消炎镇痛药合用可加重糖皮 质激素的致溃疡作用；与水杨酸盐合用时 更易致消化性溃疡。 （2）与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖 尿病患者血糖升高，因此应适当增加降糖 药剂量。 相互作用 （3）与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及 心律紊乱的发生。 （4）甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清 除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与 糖皮质激素合用时，应适当调整后者的剂 量。 （5）长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生 低血钙和骨质疏松；与两性霉素B或碳酸酐 酶抑制剂合用时，可加重低钾血症。 相互作用 （6）与抗胆碱能药如阿托品长期合用，可致眼压 增高。 （7）与肝药酶抑制剂西米替丁、大环内酯类抗生 素、环孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕 药合用，可加强糖皮质激素的药理作用和不良反 应；与肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥因钠、利 福平等合用，会加快糖皮质激素的代谢，应适当 增加剂量。 （8）与口服抗凝药合用时可使抗凝药效果降低， 因此可适当增加抗凝药的剂量。 肾上腺皮质激素ADR的预防与控制 激素ADR的预防与控制 临床上大剂量或长期使用激素形成的主要ADR包 括 类肾上腺皮质功能亢进综合征； 诱发或加重感染； 诱发或加重溃疡； 骨质疏松、股骨头无菌性坏死； 肌肉萎缩、肌无力，伤口愈合慢； 诱发青光眼、白内障等； 精神失常 激素ADR的预防与控制 类肾上腺皮质功能亢进综合征： 因糖、蛋 白质、激素代谢和水盐代谢紊乱所致，表 现有满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤 变薄、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血 糖、高血脂、低血钾等；这些ADR多在停 药后可以逐渐地自行消失或减轻。 激素ADR的预防与控制 医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体 促肾上腺皮质激素(，ACTH)的分泌，使内 源性激素分泌减少。连续使用泼尼松20 30mg/d2周以上，可以导致下丘脑2垂体2 肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可 能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低 血氯、高血钾、心律失常、低血压等。这 种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类 有关。 激素ADR的预防与控制 从下丘脑垂体肾上腺轴反应的角度认为， 减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。 短疗程者可快速减药;长疗程者需缓慢减药 。例如： 激素疗程在7日之内者，可迅速撤药，超过 7日者，则需要先减药后撤药；使用泼尼松 30mg/d27周者，可每34日减少泼尼松 的剂量5mg/d，而用泼尼松50mg/d8周或以 上者，则需要每1014日减少泼尼松的剂 量5mg/d。 使用地塞米松治疗者减药、停药往往比较 困难，而使用泼尼松治疗者减药、停药一 般比较顺利。 激素ADR的预防与控制 诱发和加重感染 长期应用激素使机体防御机能降低，易诱发感染 和使潜在的病灶扩散。常见有金黄色葡萄球菌、 真菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。 一般来说，小剂量激素(泼尼松剂量小于或等于 10mg/d)主要起抗炎作用，不损害机体抗感染的 免疫功能; 当泼尼松剂量大于15mg/d时，可出现结核菌素皮 试假阴性，提示可能损伤机体抗感染的免疫功能 。 激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危 险性愈高。 激素ADR的预防与控制 诱发和加重溃疡 消化性溃疡是激素常见的ADR之一，其发生与剂 量有关。由于激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌 ，抑制胃黏液分泌，因而减弱了胃黏膜的抵抗力 。激素对磷脂酶A2有抑制作用，因此在应用激素 时，花生四烯酸的生成量减少，从而引起前列腺 素合成降低，削弱了胃肠黏膜的防御能力，因此 在胃酸和胃蛋白酶等因素作用下，容易发生消化 性溃疡。由于激素对组织修复能力的抑制，可使 已有的溃疡加重，甚至导致出血和穿孔，故消化 性溃疡患者应慎用激素。但在风湿性疾病(风湿病 )抗炎镇痛方面，泼尼松10mg/d的胃肠道ADR远 低于各种常用的非甾体抗炎药。 激素ADR的预防与控制 骨质疏松与自发性骨折 骨质疏松与激素的积蓄用量及使用时间有 关。特别是儿童和绝经期妇女，即使小剂 量也易引起骨质疏松。 因此，只要长期使用激素，无论剂量大小 ，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要 时加用二膦酸盐制剂。 激素ADR的预防与控制 无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗的患者，少数病人可在1个月 至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部 ，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。 骨坏死可能由软骨下毛细血管脂肪栓塞或不可逆 性骨质疏松或微骨折造成。骨坏死的早期症状不 明显，常常被忽略，磁共振对股骨头坏死的早期 诊断比较敏感。但由于激素治疗者股骨头坏死的 发生率并不太高，因此并没有要求激素治疗者常 规定期做磁共振检查。但如果激素治疗者有髋关 节不适的主诉，则有必要做磁共振检查，以便尽 早发现和早期治疗。有学者认为，地塞米松比泼 尼松更易导致无菌性股骨头坏死。 激素ADR的预防与控制 对生殖功能的影响 激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用 激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的 需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的 治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以解 决。 妊娠妇女使用激素，对胎儿的影响问题仍有争论 。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂 量不大于30mg/d，对胎儿影响不大;而地塞米松可 通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育造成影响。 激素ADR的预防与控制 对儿童生长发育的影响 激素对儿童生长发育的危害是显而易见的 。多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用 标准大剂量激素如泼尼松1mg/(kgd)治疗 后，立即停止长高，停用激素后才恢复生 长。因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗 ，需要注意避免过分使用激素，而应以免 疫抑制剂、激素助减剂等替代，以缩短激 素疗程。 激素ADR的预防与控制 行为与精神异常 文献认为，有精神异常病史的患者使用激 素易导致其复发。即使无精神病史者也可 因激素治疗诱发精神异常。其表现为多方 面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂 或精神分裂。 激素ADR的预防与控制 吸入糖皮质激素的ADR 频繁使用吸入性糖皮质激素，尤其是大剂量使用 时需要考虑全身和局部的ADR。 不同种类吸入所引起全身糖皮质激素作用也各不 相同。ADR有：钙、磷代谢异常导致骨质疏松 ， 肾上腺皮质功能抑制，青肿和皮肤变薄，后囊膜 下白内障和青光眼。 局部ADR包括：口周皮炎、舌体肥厚、口和口咽 部念珠菌病、咽部炎症、喉部疾病如发音困难、 吸入时引起的咳嗽和口渴感。建议患者在吸药后 注意清洗口腔、漱口和洗脸。 激素ADR的预防与控制 激素依赖性皮炎 激素依赖性皮炎，是由于长期反复不当的 外用含有皮质类固醇激素的药物引起的皮 炎。近年来，发病呈逐年上升趋势，且又 顽固难治愈，目前国内对其发病、诊断与 治疗还尚待深入研究。 激素ADR的预防与控制 激素依赖性皮炎发病原因 适应症选择错误：皮质类固醇激素具 有抑制免疫反应的抗过敏作用，外用 后能减轻充血和水肿，使瘙痒的程度 和某些皮肤损害的炎性反应暂时得以 缓解和消退，但由于临床中医患者往 往被这一假象所蒙混，加之广告宣传 的误导，对皮质类固醇激素的应用范 围和不良反应缺乏了解而长期滥用， 导致不良后果。 激素ADR的预防与控制 有少数人还用这类药品代替护肤霜搽抹面部，长 期在正常的面部使用，初用时感觉良好，时间一 长便会产生依赖性皮炎；有的患者还把皮质类固 醇激素的“抗炎”作用误解为抗生素的消炎抗菌作 用而长期反复不当的滥用。例如常见皮肤病痤疮 （青春粉刺）、脂溢性皮炎、股癣、脓疱疮等细 菌、真菌感染性皮肤病，湿疹、皮炎等过敏性皮 肤病。特别是发生在面部、阴部的皮肤病长期大 面积使用较强的激素制剂，因这些部位对皮肤皮 质类固醇激素较易吸收，副作用也相对容易发生 ；很容易引起皮肤萎缩、变薄、毛细血管扩张、 色素斑，皮肤发皱老化。特别是婴幼儿，皮肤娇 嫩，更不宜长期大面积使用，如经皮肤吸收后， 还会引起肾上腺皮质功能抑制，带来严重不良后 果。 激素ADR的预防与控制 激素依赖性皮炎发病原因 药物品种选择不当，皮质类固醇激素强效 制剂，最容易引起皮肤萎缩等副作用，但 由于使用者的随意性，这类药物被滥用了 。有实验表明，在皮康王霜、皮炎平霜、 肤轻松霜、祛斑霜、倍氯美松霜、复方康 纳乐霜，肤乐霜这7类药物中，以每月人均 用量计算，皮康王霜人均用量最少，但引 起副作用的比例高达60.4%，原因之一是该 药含有最强效制剂氯倍他索，且这一特点 不为使用者了解。 激素ADR的预防与控制 激素依赖性皮炎发病原因 用药时间过长：短期外用皮质类固醇后即可引起 表皮萎缩并可抑制真皮胶原的合成，长期大面积 外用后可引起系统副作用。有实验表明，长期用 药导致皮肤屏障功能减弱，对药物的吸收量增大 ，形成恶性循环，最终使病情恶化。 有报道一男性脂溢性皮炎患者，因轮换应用多种 皮质类固醇激素外擦，连续14年，除面部多样性 皮损及柯兴综合征表现外，还发生了药源性糖尿 病。 有一女性黄褐斑患者连续3年每日用皮康王外擦， 不但面部皮肤出现副作用，且发生了药源性柯兴 综合征。可见，即使小面积外擦皮质类固醇激素 ，若时间过长，同样可导致系统性副作用。 激素ADR