医学课件强直性脊柱炎的目标治疗

强直性脊柱炎的目标治疗 更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 强直性脊柱炎（AS）是一种累及脊柱和骶髂关节 为特征的慢性进行性炎症疾病。如果及时诊断及 合理治疗，多数患者的预后比RA好。对AS的病因 及发病机制的研究推动了临床诊治的进展，新的 治疗药物不断的出现，尤其是生物制剂的上市， 对部分AS患者带来了新的获益。但这些药物治疗 在为AS患者带来希望的同时，也存在一些争议与 挑战。关于AS的治疗，目前国际上还没有“目标治 疗”这一提法，尽管2006年EULAR和国际脊柱关节 炎评价学会（ASAS）对AS的治疗以及抗肿瘤坏死 因子（TNF）制剂的使用作出一系列推荐，并于 去年10月的美国风湿病学会（ACR）年会报道了 2009年的修订意见。以下根据“目标治疗”这一理 念，结合国际组织的推荐与我国国情，对AS的治 疗提出一些意见供同行参考与讨论。 一、AS的治疗应个体化 这对全球各地的AS患者应该都适用，临床治疗应 该根据患者的临床表现（包括中轴、外周关节受 累、肌腱端炎、关节外症状与体征）、当前症状 的水平、临床发现以及预后指标（如疾病活动性/ 炎症、疼痛、功能、失能、残疾、结构损害、髋 关节受累、脊柱畸形、患者总体状况、包括年龄 、性别、共患病、现用药物等、以及患者的愿望 与期望等）不断作出调整。对AS的疾病监测应该 包括和临床表现相关的病史（如问卷）、临床测 量、实验室检查、影像学，以及ASAS核心评价指 标、监测频度应根据症状、严重程度和治疗情况 个体化决定。目前比较切合实际的治疗目标应该 是，尽早、最大程度地控制症状、改善功能、减 少畸形。 二、非药物治疗是药物治疗的 重要补充 AS的恰当治疗应包括非药物疗法，包括患者教育和规律的锻 炼，可以进个人和小组的理疗，必要时应发挥患者协会/组 织以及自助小组的作用。Kraag等发现，和不治疗组比较，4 个月个体化的物理治疗和疾病知识教育课明显改善AS患者的 功能，但对疼痛的改善不明显，4个月的试验结束后，功能 的改善可一直维持4个月而不需继续治疗。1项对照研究评价 了自助教育对AS的影响，发现3周后教育组功能改善优于未 教育组，但6个月后疼痛和功能的改善在两组差别不大。另 一项对照研究发现心理治疗联合疾病教育对疼痛无影响，但 焦虑有明显改善。截止2007年底，我国共有（助理）执业医 师197万人，风湿科医师仅占其中的0.064%，目前全国从事 风湿科专业的从业医师仅2200人左右。我国医患比的严重失 调以及患者自助组织的缺失，患者对风湿病的认知非常差， 许多患者自我学习的能力也不够，导致对疾病治疗的期望值 与现实差别极大，我国风湿病医护人员今后在这方面面临的 挑战还非常大。 三、非甾体类抗炎药（NSAID）仍然 是一线治疗用药 NSAID因能够迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，并且减轻关 节肿胀和疼痛，作为有疼痛和僵硬的AS患者的一线治疗药物 已得到广泛的认可，对具有增高的GI和心血管风险的患者， 推荐使用非选择性NSAID加胃粘膜保护剂，或选择性环氧合 酶（COX）-2抑制剂。对乙酰氨基酚和鸦片类镇痛药物可考 虑用于那些NSAID疗效不满意、有禁忌症或无法耐受者。 研究显示，65%-83%的AS患者在服用NSAID,但是NSAID 的较多不良反应限制了其长期应用。有10%-60%的患者服 用NSAID后出现轻微的胃肠道不适症状，如恶心、消化不良 、腹泻等。服用NSAID3个月后出现严重胃肠道并发症如消 化性溃疡、胃出血、胃穿孔等的比例为1%-2%;连续服用12 个月是该比例升至2%-4%。前瞻性对照研究数据显示，有 消化性溃疡、胃肠道出血或心血管病史的患者服用NSAID后 胃肠道严重并发症（出血、穿孔或梗阻）的发生危险可以增 加2.0-2.5倍。共患疾病、NSAID类型、多种NSAID的应用、 NSAID和糖皮质激素联合应用等均为危险因素。 一项荟萃分析对9项随机、安慰剂对照试验进行评价，发 现NSAID和昔布类抗炎药对AS患者的脊柱疼痛、外周关节 疼痛和功能的改善均明显优于安慰剂。由于未对各NSAID 进行逐一比较，无法评价某一特定药物是否优于另一药物 。但是传统的NSAID由于较高的胃肠道不良反应如胃肠不 适、甚至胃肠道溃疡、出血等而常常使医生在用药时处于 两难的境地，如何权衡其治疗的利于弊是临床医生面对的 挑战。昔布类抗炎药虽可减少严重胃肠道不良事件（消化 道溃疡、出血）的发生，但是仍有相当多的患者发生消化 不良与腹泻，尤其是近年来昔布类抗炎药在治疗肿瘤时发 现的心血管事件的增加提醒广大医务工作者对这类药物在 AS患者的长期使用中应密切观察这方面的不良反应。 NSAID治疗的确切疗程以及降低不良反应的发生是许多临 床医师所关注的问题，也是目前研究的重点之一。 ASAS/EULAR的建议是：如无禁忌证，在疾病初期或炎症 反应严重时规律、足剂量使用3个月以上，至少2种 NSAID.2009年ASAS又修订为，在选择使用生物制剂前， 患者应至少使用4周时间内对2种最大推荐剂量的NSAID无 效。 近年来重新引起学术界对NSAID治疗AS的重视是对其抗 骨化作用的认识。脊柱融合是AS的临床与病理学特征，骶 髂关节、脊柱骨突关节和椎间盘间隙的骨性融合随时间缓 慢进展，但几乎见于所有病人，导致体态改变，灵活性丧 失以及功能受限，尤其在晚期患者更明显。自从认识该病 以来，人们对最理想的治疗方法的定义是可延缓或阻止脊 柱融合，如果不能促进融合逆转的话。一般观点认为 NSAID作为抗炎镇痛药物无病情改善作用。早在1975年， Boersma应用苯保泰松治疗AS可以延缓腰椎椎体的骨化。 尽管多数AS患者的症状可以较满意地控制，寻找能改变脊 柱融合速度的药物（即所谓病情改善药）的尝试一直令人 失望。主要的原因是目前对脊柱炎症与融合的病理过程所 知甚少，认识到TNF-是一种重要的介导AS中轴骨骼炎症 反应的细胞因子固然重要，但其他细胞因子、细胞外酶和 细胞介质也起重要作用。还不清楚导致骨性融合的过程以 及炎症与骨化之间的关联。另外，脊柱融合发生缓慢，目 前还没有足够敏感和可靠的方法来衡量短期内X线脊柱融 合速率的变化。 四、不鼓励全身使用皮质激素 随机对照研究提示关节内注射皮质激素对骶 髂关节炎疼痛的改善明显优于安慰剂。骶髂 关节周围注射皮质激素也有一定的疗效，并 可持续8周以上（P=0.02）。目前没有关于 关节腔注射皮质激素对AS患者外周关节炎和 肌腱炎疗效的研究。有报道使用静脉甲强龙 治疗顽固性、重症AS患者（级证据），没 有关于口服皮质激素治疗AS的大系列研究。 五、如何选用病情缓解剂 （DMARD ） 尽管柳氮磺胺吡啶（SSZ）和甲氨蝶呤似乎是国内风湿病医 生治疗AS的首选药物，但目前没有明确的循证医学证据提示 这2中DMARD对AS的中轴疾病有疗效。荟萃分析显示，至今 共发表了12个随机对照研究治疗活动性AS，结论是SSZ对AS 患者的脊柱症状与功能改善不明显，但对脊柱关节炎相关的 外周关节炎有改善。Dougados等发现SSZ可明显改善AS患者 的肿胀关节数（P 0.01），接受SSZ治疗3年者出现外周关 节炎症状的概率明显少于安慰剂组（P 0.05）。另1项荟萃 分析显示，SSZ仅在3个临床指标（晨僵持续时间、晨僵程度 和疼痛程度）和1个实验室指标（IgG水平）上优于安慰剂。 德国Braun教授牵头完成的欧洲12个中心的、随机对照研究 评价了SSZ对由活动性分类未定脊柱关节炎（uSpA）或早期 AS引起的、症状在5年内的炎性腰痛的疗效。研究的结论是 SSZ在治疗uSpA的症状与体征上与安慰剂比较差别不大，对 无外周关节炎的IBP，SSZ似乎更有效。该结果与大家目前的 认识与用药习惯截然相反，引起了一些争论与探讨。 由于甲氨蝶呤在RA治疗获得巨大成功并已成为金 标准，多年来一直有人希望甲氨蝶呤能在AS的治 疗中重现辉煌，但目前还缺乏证据。甲氨蝶呤在 我国被广泛用于AS的治疗，其根据主要是参考甲 氨蝶呤对RA的治疗经验，尽管国内尚无随机对照 研究资料，1项为期6个月的多中心前瞻性观察研 究显示，甲氨蝶呤7.5mg/周对26例中的23例早期 AS的晨僵时间、腰痛、牙痛关节数、患者及医师 总体评价均由明显改善，但髋关节与胸、腰部活 动度、免疫球蛋白及CRP水平治疗前后无明显变 化。一项关于甲氨蝶呤治疗AS的系统性回顾，有 3项随机对照研究，共涉及116例AS患者，每周口 服甲氨蝶呤7.510.0mg，分别与安慰剂合用或单 用萘普生1.0g/d对照。作者的结论是目前还缺乏 证据支持将甲氨蝶呤用于AS的治疗。 一些研究者尝试非口服方法给药以增强疗效和减 少甲氨蝶呤的不良反应，也有人认为甲氨蝶呤之 所以对AS缺乏疗效，可能是甲氨蝶呤的剂量不足 ，起不到免疫抑制和病情改善的作用。然而欧洲 抗风湿联盟2006年大会报道的多中心开发研究显 示，甲氨蝶呤20mg/周皮下给药，治疗6个月后 ASAS20应答仅见于25%的患者，ASAS40应答仅 见于10%的患者，没有患者达到ASAS70应答。这 一研究结果再次否定了甲氨蝶呤对AS 的治疗作用 。 面对这些相互矛盾的证据，临床工作中应如何选 药？笔者个人的意见是：如果AS患者有以下预后 不良因素，如髋关节受累、幼年发病、病初即有 明显的炎症反应、明显的外周关节炎及关节外表 现等，不妨在规律、足量使用NSAID的基础上加 用甲氨蝶呤和（或）SSZ，因为这些药物价格低 廉，副作用已经经过近30年的认识与考验，比较 好观察与监测，同时也有部分循证医学证据支持 的有效性研究。 六、持续高度活动的 AS患者应选用 TNF抑制剂 目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了 TNF抑制剂的疗效和不良反应，依那西普（ Etanercept）、英夫利西单抗（Infliximab）而后 阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善AS患者 的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、 起效最迅速的药物，而且可以在治疗24周后明 显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可见的病变 ，有可能明显减少疾病的致残率。这些优点使这3 种药物在短时间内均被美国FDA和欧盟批准用于 治疗AS，并迅速进入医疗保险报销的范围。国内 的药物注册研究也证实了2种抗TNF制剂治疗AS的 疗效与安全性、对广大中国风湿病医务工作者来 说，最大的挑战是该类药物价格昂贵，远远超过 广大AS患者的支付能力。 研究结果提示，炎症与AS骨破坏的启动相 关，而一旦炎症已导致骨增生启动，此后 发生的骨增生过程与炎症的关系就不那么 密切了。最近研究也发现，炎症与关节强 直通过某种方式相联系，但两者均为几乎 独立的过程、可能受不同的遗传易感因子 控制。因此对AS骨增生最有效的抑制可能 要在早期炎症阶段（即结构性损伤发生之 前）控制炎症。这也是为什么在刚刚举行 的2010年EULAR上，对AS 的治疗强调应分 秒必争。 七、沙利度胺（Thalidomide）的补充 治疗作用 ：沙利度胺于1957年作为治疗妊娠反应的镇静药物在欧洲上 市，但1961年便由于导致上万例的海豹胎而退出市场。随后 国外有沙利度胺治疗红斑结节性麻风、移植物抗宿主反应、 艾滋病、结节病和结核病的个案报道，并发现其作用的基础 为抗TNF以及IL-1、IL-6、前列腺素等炎症介质。 目前发表的2项开放性研究证实，沙利度胺对难治性AS是 一个极有潜在治疗价值的药物，在治疗那些有高度致残风险 的AS患者方面，尤其是受经济条件限制的患者，沙利度胺应 占有重要的地位。笔者的经验是将其作为生物制剂停药的后 续补充治疗，可以减少疾病复发的概率，其疗效优于单用 NSAID或SSZ，推荐的剂量为50mg/晚。根据个体差异可逐 渐增加至100150mg/晚。主要不良反应为嗜睡、困倦等， 国外报道多见的外周神经炎在国内患者中并不多见。 八、雷公藤的治疗价值： 雷公藤的抗炎与免疫抑制作用已在RA、系 统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的应用中 得到证实，仅以少量非安慰剂对照的研究 其在AS 的疗效与安全性。我国SFDA已经批 准雷公藤用于治疗AS并在国内部分地区广 泛使用，仅江苏省人民医院，2008年雷公 藤的用量是62万片，2009年每月的用量为5 万片。对雷公藤治疗AS患者的特殊忧虑是 ，AS患者的高发年龄为1822岁，其对男 性生殖系统的抑制可能造成不育，应认真 评价该治疗的风险与获益比。 九、外科手术在AS的治疗地位 无论年龄大小，如疼痛难以控制，出现残疾 或由结构破坏的X线证据，推荐进行全髋置换 。脊柱手术（如矫正性截骨术和固定术）对 某些患者可能有益。导致明显功能障碍的脊 柱后突畸形接受脊柱矫形手术后可使身体平 衡、水平视野明显改善，并可减轻腹内压。 总 结 总之，人类自认识AS以来，对其早期诊断与治疗取 得了很大的进步。NSAID类抗炎药可明显减轻AS患 者的脊柱与外周关节疼痛，并可部分改善功能，其 病情改善作用善待进一步证实。目前国内还缺乏循 证医学的证据支持DMARD对AS 的疗效。如我国风 湿病医生能按国际标准验证沙利度胺、SSZ、甲氨 蝶呤、来氟米特和羟氯喹等DMARD对我国AS患者的 疗效与安全性，将为广大的患者带来福音。已经开 展的临床研究表明，TNF抑制剂对