铂类药物新进展_图文

铂类药物的临床研究进展 1 一、一、铂类药物的铂类药物的发展历史发展历史 二、二、铂化合物的铂化合物的作用机制和应用作用机制和应用 四、四、未上市处于试验阶段的未上市处于试验阶段的铂类化合物铂类化合物 三、铂化合物的铂化合物的毒性及防护毒性及防护 目录 2 前 言 众所周知，铂类药物是临床肿瘤众所周知，铂类药物是临床肿瘤 治疗中应用广泛的药物之一，对改善治疗中应用广泛的药物之一，对改善 肿瘤患者的生存率及预后做出了不可肿瘤患者的生存率及预后做出了不可 抹灭的贡献，但同时也带来了许多不抹灭的贡献，但同时也带来了许多不 良反应。良反应。 3 一、铂类药物的发展历史 4 美国 Rosenberg 20世纪60年代 揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕 实验:电场对细菌生长的影响 首次观察到铂化合物能首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象抑制细胞生长的现象 5 治疗肿瘤 肿瘤临床肿瘤临床 试验试验 筛选筛选 类似物类似物铂化合物 铂化合物 1969年 10种获上市 仅4-5种广 范应用 抑制细胞抑制细胞 实验实验 28种 数千种 6 铂类药物的发展阶段 19711971临床实验临床实验 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin ） 奈达铂（Nedaplatin， 254-S） 卡铂（Carboplatin，CBP） 顺氯氨铂（Cisplatin，DDP） 1986年（英国上市） 1995年（日本上市 ） 1996年（德国上市） 19781978年正式上市年正式上市 7 二、铂化合物的作用机制二、铂化合物的作用机制 和种类和种类 8 （一）癌症发生的机制 致癌因子致癌因子 不受机体控制 连续分裂 恶性增殖细胞恶性增殖细胞 正常细胞正常细胞 病毒、真菌、 亚硝胺、无机 物、放射线等 9 （二）铂类药物作用机理 1. J.Welink, et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. 2. Aristides G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38. DNA复制受抑制 致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡 可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物 铂铂与与DNADNA 作用的形式作用的形式 1）链内交联（主要方式） 2）链间交联 3）DNA-蛋白质分子间交联 11 （二）抗癌机制 Pt(II)Pt(II) NHNH 3 3 NHNH 3 3 Pt(II)Pt(II) NHNH 3 3 NHNH 3 3 + 2H+ 2H 2 2 OO Cisplatin Cisplatin DDP DDPReactive complexReactive complex + 2Cl+ 2Cl - - PtPt GG GG ClCl ClCl H H2 2 OO + + H H2 2 OO + + DNADNA StrandStrand （1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNA。 在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式 与DNA等生物大分子结合形成共价键。 12 n n 当当DDPDDP作为平面四方形的简单结构被作为平面四方形的简单结构被 发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始 不懈努力地在以铂为中心的结构上极不懈努力地在以铂为中心的结构上极 尽变化尽变化 结构式的变化结构式的变化 13 （三）铂化合物种类 顺铂类：顺铂类：DDPDDP、SKI2503RSKI2503R、NedaplatinNedaplatin 卡铂类：卡铂类：CBPCBP、DWA2114RDWA2114R、EnloplatinEnloplatin、 NK121NK121、ZeniplatinZeniplatin 四价铂化合物：四价铂化合物：IproplatinIproplatin、Ormaplatin Ormaplatin JM216 JM216 奥沙利铂类：奥沙利铂类：L-OHPL-OHP、L-NDDPL-NDDP 14 顺铂 氨基基团- Cl。 奈奈达铂 甘醇酸基团甘醇酸基团- -取代Cl 。 乐铂 1,2二氨甲基环丁烷 - 乳酸基团 卡铂 环丁二羧酸基团环丁二羧酸基团取 代Cl。 奥沙利铂 载体基团由二氨环己烷 取代顺铂氨基基团，离 去基团由草酸基团取代 Cl。 15 n n 其根本目的在于：其根本目的在于： 1 1）降低铂类化合物的毒性）降低铂类化合物的毒性 2 2）克服）克服DDPDDP在治疗过程中的耐药性在治疗过程中的耐药性 3 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱 16 已上市铂类的比较 顺顺 铂铂卡卡 铂铂奥沙利铂奥沙利铂奈达铂奈达铂 乐乐 铂铂 批准批准 上市的上市的 抗瘤谱抗瘤谱 广泛应用广泛应用 于多种实于多种实 体瘤及淋体瘤及淋 巴瘤巴瘤 抗瘤谱与抗瘤谱与 顺铂基本顺铂基本 一致一致 结肠癌结肠癌 直肠癌直肠癌 胃癌胃癌 卵巢癌卵巢癌 肺癌肺癌 鼻咽癌鼻咽癌 食管癌食管癌 卵巢癌卵巢癌 胃癌胃癌 乳腺癌乳腺癌 小细胞小细胞 肺癌肺癌 主主 要要 毒毒 副副 反反 应应 胃肠道毒胃肠道毒 性及耳肾性及耳肾 、肝毒性、肝毒性 明显明显 骨髓抑制骨髓抑制 ，主要为，主要为 白细胞下白细胞下 降降 周围神经周围神经 毒性毒性 血小板下血小板下 降、胃肠降、胃肠 道及耳、道及耳、 肾毒性低肾毒性低 于顺铂于顺铂 主要为血主要为血 小板下降小板下降 胃肠道反胃肠道反 应中等应中等 用用 量量 （ mg/mmg/m 2 2 ） 80-100 80-100300-400300-400 AUC=5-6AUC=5-6 130 130 80-100 80-100 50 50 17 肿瘤 奈达铂奈达铂 卡铂卡铂 顺氯氨铂顺氯氨铂 奥沙利铂,乐 铂 (四)、铂类药物在临床的应用 18 （1）顺铂 结构特点：简单的平面四方形结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，无机化合物，反式反式 无抗瘤活性。无抗瘤活性。 19 以结合形式存于血浆，以结合形式存于血浆，24h24h结合率超过结合率超过 9090，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤 活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半 衰期短衰期短 药代动力学药代动力学 特点特点 胆道排出：少部分胆道排出：少部分 经尿排出：主要方式，经尿排出：主要方式，24h24h排出排出1818 3434，5 5天后仅排出天后仅排出27275454 20 非霍奇金 淋巴瘤 侵袭性膀胱癌侵袭性膀胱癌 骨肉瘤骨肉瘤 卵巢癌 宫颈癌 食管癌食管癌 胃癌胃癌 晚期非小细胞晚期非小细胞 肺癌肺癌 头颈癌头颈癌 顺铂 DDPDDP上市至今上市至今已近已近4040年，年， 但仍是目前应用最广泛的药物之一但仍是目前应用最广泛的药物之一 21 （2）卡铂（Carboplatin、CBP） 结构特点：环丁二羧酸基团取代结构特点：环丁二羧酸基团取代 DDPDDP分子上的两个氯离子，增分子上的两个氯离子，增 加了化合物的水溶性。加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关 22 1.卡铂的特点 与DDP比较，CBP有以下特点： 1 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为 骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2 2）CBPCBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的 存留与药物浓度时间曲线下面积（存留与药物浓度时间曲线下面积（AUCAUC）密切相）密切相 关。目前国际上多是根据关。目前国际上多是根据AUCAUC计算计算CBPCBP用量。用量。 这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐 受的毒性。受的毒性。 23 3 3）CBPCBP、DDPDDP存在明显的交叉耐药性。存在明显的交叉耐药性。 4 4）CBPCBP具有与具有与DDPDDP相同的抗瘤谱，两者疗效相同的抗瘤谱，两者疗效 相近相近。 卡铂的特点 24 1 1）对于非小）对于非小( (小小) )细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源） 等可作为首选方案的组成部分等可作为首选方案的组成部分 2 2）CBPCBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞 瘤、侵袭性膀胱癌等瘤、侵袭性膀胱癌等 推荐剂量推荐剂量:AUC=5-6:AUC=5-6 2.2.卡铂的临床应用卡铂的临床应用 25 （3）奈达铂 （Nedaplatin、254-S) 由日本盐野义制药公司开发由日本盐野义制药公司开发 19861986年进行年进行I I期临床试验期临床试验 19871987年进行年进行IIII期试验期试验 19951995年上市年上市 该药已由江苏奥赛康药业有限该药已由江苏奥赛康药业有限 公司等在中国上市，商品名公司等在中国上市，商品名 奥先达奥先达 26 27 奥先达新型铂类 广谱抗瘤 通用名：注射用奈达铂 商品名：奥先达 英文名：Nedaplatin for Injection 规 格：10mg 50mg 适应症： 头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、 卵巢癌、子宫颈癌等。 28 奥先达 顺铂 （顺-甘醇酸-二氨合铂） （顺-二氯-二氨合铂） 分子式：C2H8N2O3Pt 分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：303.18 分子量：300 奥先达化学结构 29 奥先达化学结构 奥先达 卡铂 （顺式-甘醇酸-二氨合铂） 分子式：C2H8N2O3Pt 分子式 ：C6H12N2O4Pt 分子量：303.18 分子量：371.26 30 奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂； 奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响 。 奥先达顺铂卡铂 分布半衰期6-60min25-49min60-96min 消除半衰期2-13h55-73h29h 血浆内存在形式 主要以游离形式存 在 90%与血浆蛋白等 大分子结合 大部分不与血浆蛋 白结合 24小时尿排出40-69% 19%-34%（4日内 尿中仅排出25%- 44%） 67(63-73) 奥先达和其它铂类药代动力学比较 31 Ota K. Gan To Kagaku Ryoho. 1996,23(3):379-387. 疾病名有效评价病例数CRPRNCPD有效率 头颈部癌901127351742.2% 小细胞肺癌22099440.9% NSCLC103116572916.5% 食管癌290159551.7% 膀胱癌21269438.1% 睾丸肿瘤15660380.0% 卵巢癌5941831637.3% 宫颈癌79824351240.5% 奥先达对多种实体瘤有效 32 奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著 对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到30%以上的有 效率。 既往化疗nCRPRRR（%） 卵巢癌 无191742.1 有4231235.7 有（含顺铂）3311033.3 子宫颈癌 无2631153.8 有151433.3 有（含顺铂）50120.0 合计 无4541848.9 有5741635.1 有（含顺铂）3811131.6 Kato T,et al,Gan To Kagaku Ryoho.1992;19(5):695-701. 33 姜文奇，广州中山肿瘤医院，铂类进展. 奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂 骨髓抑制作用低于卡铂 恶心、呕吐肾、耳毒性血小板减少白细胞减少 顺铂5+3+0.5+0.5+ 卡铂4+1+2+2+ 奥先达2+1+1.5+1+ 奥先达与其它铂类相比安全性更高 奈达铂输液量大大减少 Jpn J Cancer Chemother ,1992,19(7):1019-1026. NDP+VDS （%） DDP+VDS （%） 100 0 0 100 n=67 n=61 0 1 73 19 4 0 1 0 0 0 0 0 0 0 8 31 38 11 8 3 500ml 1000ml 1500ml 2000ml 2500ml 3000ml 3500ml 4000ml 4500ml 73%患者输液量在 1000-1500ml之间 69%患者输液量在 2500-3500ml之间 奈达铂国内外妇瘤领域 临床研究 35 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进 展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 局部进展 型宫颈癌 N=34 化疗放疗 总剂量: IIb期 50Gy 总剂量: IIIb期 65Gy 入组患者：选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO) 的宫颈鳞状细胞癌患者。 NDP：20mg/m2/W PA: 35mg/m2/W 6W 巩固化疗：NDP：60mg/m2/3W ; PA:135mg/m2/3W 4cycles 结果： 随访中位时间：23 M (14-30M) 2year-OS：93% 2year-PFS：82% 完全缓解率：88% （34例患者均完成同步放化疗，其中28例患者完成巩固化疗） Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进 展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果 不良反应： 同步放化疗期间： 3级白细胞减少发生率3.1% 未出现3级或3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血 巩固化疗期间： 3级白细胞减少发生率为10.9% 3级恶心/呕吐的发生率仅为0.8% 3/4级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%和1.7% 备注：研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进 展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果 结论： 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治 疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。进一步 随机对照研究将会更有意义。 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进 展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果 入组患者：46例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏 反应，38例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌30例，6例 子宫内膜癌，2例宫颈癌 化疗方案： PAX:20mg/body 3W/cycle or DOC:8mg/body /W NDP:40-60mg/body median 4cycles J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析 结果： 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析 接受NDP治疗的患者 仅3例，占7.9% J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析 疗效： 可评价 例数 CRPRSDPDORR(%) 324620231.3% J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析 不良反应： 瘙痒 潮红 疹 恶心、呕吐 呼吸困难 缺氧 低血压 出汗 哮喘 头晕 腹痛 失禁 J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析 结论： 对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈 达铂治疗，且安全有效。此文献首次证实 奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待 进一步研究。 J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 （4）奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin） 结构特点：含环己二胺基团， 作用机制与顺铂类似， 与DDP不同的抗瘤活性、 无交叉耐药性。 1 1、分布相迅速，排出相缓慢，、分布相迅速，排出相缓慢，2222天后血浆天后血浆 仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积 2 2、主要经尿排泄，粪便排出率很低、主要经尿排泄，粪便排出率很低 药代动力学药代动力学： 45 NH2 NH2 C O O C O Pt O 奥沙利铂 反 式1 二 氨 环 己 烷(1R, 2R- 二 氨 环 己 烷)奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺 铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。 顺铂 顺-二氯-二氨合铂 分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：300 分子式：C6H14N2C2O4Pt 分子量：397.29 Cl Cl NH3 Pt NH3 Cl 草酸基团 奥沙利铂化学结构 消化道毒性显著降低，无肾耳毒性 1、奥沙利铂抗癌活性 1 1）体外细胞试验显示：体外细胞试验显示： 对中度耐对中度耐DDPDDP的某些细胞株有较好的活性的某些细胞株有较好的活性, ,但对但对DDPDDP 敏感的或高度耐药敏感的或高度耐药(10(102020倍倍) )的细胞株的细胞株, ,其活性与其活性与 DDPDDP没有明显的差异。没有明显的差异。 2 2）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHPL-OHP毒性反应呈毒性反应呈 时辰效应。时辰效应。 47 胃癌胃癌 卵巢癌卵巢癌 结肠癌结肠癌 2、奥沙利铂临床应用 奥沙利铂奥沙利铂 直肠癌直肠癌 48 1 1）L-OHPL-OHP与与5-Fu/CF5-Fu/CF方案已成为结、直肠癌的辅助、方案已成为结、直肠癌的辅助、 姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案 MayoMayo方案疗效提高，副反应降低。方案疗效提高，副反应降低。 2 2）L-OHPL-OHP与与5-Fu/CF5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌的联合方案亦成为目前胃癌 化疗化疗最有效最有效的方案之一。的方案之一。 49 （5）络铂（乐铂、Lobaplatin） 1 1）由德国）由德国Asta MedicaAsta Medica开发的第三代开发的第三代 铂化合物。铂化合物。 2 2）药代动力学特点：静注后在血中以）药代动力学特点：静注后在血中以 原形存在，原形存在，1hr1hr后约后约2525与血清蛋白，与血清蛋白， 主要经肾排出。主要经肾排出。 3）左边基团为1,2二氨甲基环丁烷 ， 右边 基团为乳酸基团 50 乐铂特点 5 5）已在我国上市已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺，批准适应症是：转移性乳腺 癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。 4 4）剂量限制性毒性是血小板下降剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程，其下降程 度与体内度与体内LobaplatinLobaplatin含量有关，肾毒性、含量有关，肾毒性、 神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应，神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应， 与与DDPDDP有不完全交叉耐药有不完全交叉耐药 51 三、铂化合物的毒性及三、铂化合物的毒性及 防护防护 52 （一）、铂化合物的毒性 铂化合物主要铂化合物主要 毒性反应毒性反应 （1 1）肾毒性）肾毒性 （2 2）胃肠道毒性）胃肠道毒性 （4 4）神经系统毒性）神经系统毒性 （5 5）耳毒性）耳毒性 （3 3）血液系统毒性）血液系统毒性 53 三药化疗的毒性比较 主要的剂量限制性毒性主要的剂量限制性毒性 恶心恶心 呕吐呕吐 肾、耳肾、耳 毒性毒性 血小板血小板 减少减少 白细胞白细胞 减少减少 顺铂顺铂5+5+3+3+0.5+0.5+0.5+0.5+ 卡铂卡铂4+4+1+1+2+2+2+2+ 奈达铂奈达铂2+2+1+1+1.5+1.5+1+1+ 54 肾毒性防护 1 1）水化：水化：用前用前1212小时静滴等渗小时静滴等渗gs2000mlgs2000ml， 使用当日输等渗盐水或葡萄糖液使用当日输等渗盐水或葡萄糖液300030003500ml3500ml， 并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量 200020003000ml/3000ml/天天 可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非 灵敏的肾功能损害监测指标灵敏的肾功能损害监测指标 2 2）常规补充钾、镁（）常规补充钾、镁（ DDPDDP可能引致钾、镁的丢失）可能引致钾、镁的丢失） 55 肾毒性防护 3 3）含巯基化合物如氨磷汀）含巯基化合物如氨磷汀(Amifostine(Amifostine）新的细胞保护剂，新的细胞保护剂， 用于化疗对肾、骨髓、心脏保护用于化疗对肾、骨髓、心脏保护 在在IIII期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，期临床试验中显示具有保护肾功能的效用， 但有一过性低血压副作用但有一过性低血压副作用 4 4）硒类衍生物如）硒类衍生物如硒代硫酸钠，硒代硫酸钠，对抗肾毒性对抗肾毒性 目前正处于实验室研究阶段目前正处于实验室研究阶段 56 （三）神经系统毒性（三）神经系统毒性 1 1）神经毒性可分为中枢性和周围性）神经毒性可分为中枢性和周围性 中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、 癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎 周围性损害：周围性损害：“ “手套手套” ”、“ “脚袜脚袜” ”样感觉样感觉 减退或异常减退或异常 神经系统损害不能用抗氧化剂神经系统损害不能用抗氧化剂DDTCDDTC、 AmifostineAmifostine预防或减轻预防或减轻 57 2 2）L-OHPL-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表 现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟， 毒性特点为：毒性特点为： a.a.有剂量蓄积效应；有剂量蓄积效应； b.b.在一定的剂量范围是可逆性；在一定的剂量范围是可逆性； c.c.寒冷诱发或加重神经毒性。寒冷诱发或加重神经毒性。 (三)神经系统毒性 58 （1 1）避免喝冷饮或呼吸冷空气）避免喝冷饮或呼吸冷空气, ,减少外界刺激减少外界刺激, , 可减少不良反应的发生率可减少不良反应的发生率 （2 2）必要时停药）必要时停药, ,或间隔使用；用营养神经药或间隔使用；用营养神经药 （3 3）有研究报道）有研究报道输注钙盐或镁盐可改善急性 症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加 巴喷丁可减少毒性的发生 (三)神经系统毒性防护 59 （四）耳毒性 1)DDP1)DDP治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤 常表现为高频部分听力（常表现为高频部分听力（400040008000Hz8000Hz）下降，）下降， 发生率存在很大差异为：发生率存在很大差异为：3 3100100 总体上，高频听力丧失约占总体上，高频听力丧失约占30305050 语音听力丧失占语音听力丧失占15152020 60 2) 2) 耳毒性发生的高危因素：耳毒性发生的高危因素： a. a. 铂累积剂量铂累积剂量 b. b. 头颈放疗史头颈放疗史 c. c. 同时使用其它有耳毒性的药物同时使用其它有耳毒性的药物 d. d. 已发生肾功能损害者已发生肾功能损害者 e. e. 原有听力异常原有听力异常 L-OHPL-OHP亦有潜在耳毒性亦有潜在耳毒性 （四）耳毒性 61 增加螺旋器的血氧供应增加螺旋器的血氧供应 阻止细胞膜脂质过氧化阻止细胞膜脂质过氧化 减少单位时间内一氧化氮减少单位时间内一氧化氮(NO ) (NO ) 的生成的生成 从而减少其神经和细胞毒性从而减少其神经和细胞毒性, ,实现对耳蜗的实现对耳蜗的 保护作用保护作用, ,改善听功能。改善听功能。 （四）耳毒性防护 丹参丹参 （活血化瘀）（活血化瘀） 有研究认为：有研究认为： 62 （五）血液系统毒性 （1 1）DDPDDP可引致三系减少，但发生几率各有不可引致三系减少，但发生几率各有不 同，最常见是贫血、其次为血小板下降，同，最常见是贫血、其次为血小板下降， 白细胞降低较轻。白细胞降低较轻。 （2 2）CBPCBP血液毒性强于血液毒性强于DDPDDP，所致血小板下降，所致血小板下降 明显。明显。 (3)奈达铂的骨髓抑制作用低于卡铂 （4 4）奥沙利铂的血液毒性小。）奥沙利铂的血液毒性小。 63 处理：升白细胞及血小板，补血等处理：升白细胞及血小板，补血等 （五）血液系统毒性防护 64 （六）胃肠反应 DDPDDP消化道发生率极高，表现：消化道发生率极高，表现： 食欲下降、恶心、腹泻、急或食欲下降、恶心、腹泻、急或/ /和迟发性呕吐。和迟发性呕吐。 催吐感受器、呕吐中枢兴奋催吐感受器、呕吐中枢兴奋 铂类诱导肠中嗜铬细胞释放铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT5-HT刺激迷走刺激迷走 神经从而激活呕吐中枢。神经从而激活呕吐中枢。 机制机制 65 目前已常规在用目前已常规在用DDPDDP前预防性使用前预防性使用 HT3HT3拮抗剂（拮抗剂（恩丹西酮恩丹西酮）激素）激素 极大地减轻了急性呕吐症状，极大地减轻了急性呕吐症状， 但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段 （六）胃肠反应防护 66 预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 迟发性呕吐 Delayed 化疗24 hours l突破性呕吐 l难治性呕吐 具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐 常用的止吐药物及其发展过程常用的止吐药物及其发展过程 1.多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮 2.酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静 3.肾上腺皮质激素： 4.抗组胺药（苯海拉明） 5.5HT3受体拮抗剂：恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等 6.NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦 新一代长效5HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 不要忘记，补充足够的水及电解质是 最好的、最安全的止吐药物之一 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用 致吐风险等级患者呕吐发生风险 HIGH (高度致吐风险)90% MODERATE (中度致吐风险)30-90% LOW (轻度致吐风险)10- 30% MINIMAL (轻微致吐风险) 1500 mg/m2 卡莫司汀 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼肼(口服) 链脲链脲霉素 顺铂顺铂 75 mg/m2 伊立替康 长长春瑞滨滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环环磷酰酰胺1500 mg/m2 环环磷酰酰胺 (口服) 异环环磷酰酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马马替尼 (口服) 放线线菌素D 美法仑仑 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑唑胺 (口服) 氨磷汀 300 mg/m2 AE-6 LOW (轻度致吐风险)00 MINIMAL (轻微致吐风险) 紫杉醇 多西他赛赛 (iv & 口服) 吉西他滨滨 卡培他滨滨 培美曲塞 CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂剂量) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50-250 mg/m2 丝丝裂霉素 氨磷汀300 mg/m2 多柔比星脂质质体 贝贝沙罗罗汀 米托蒽醌醌 尼罗罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳纳米粒 Vorinostat Ixabepilone 西妥昔单单抗 曲妥珠单单抗 利妥昔单单抗 吉妥珠单单抗 阿仑仑珠单单抗 贝贝伐单单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长长春碱 长长春新碱 长长春瑞滨滨 美法仑仑 (口服低剂剂量) 甲氨蝶呤50 mg/m2 羟羟基脲脲 (口服) 博来霉素 -干扰扰素 奈拉滨滨 氟达拉滨滨 克拉屈滨滨 地西他滨滨 来那度胺 喷喷司他丁 Panitumumab Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚亚胺 门门冬酰酰胺酶 硼替佐米 AE-7 MASCC VS NCCN VS ASCO MASCCNCCNASCO High Emetic Risk (90%) 急性呕吐： 推荐三药联药联合：NK1受体拮抗 剂剂+地塞米松+5-HT3受体拮抗 剂剂 迟发迟发性呕吐： 推荐二药联药联合：阿瑞匹坦+ 地 塞米松，二联优联优于地塞米松单单 药药 急性呕吐： 三药联药联合劳劳拉西泮 迟发迟发性呕吐(d2-4)： 推荐二药联药联合，阿瑞匹坦(d2- 3)+ 地塞米松(d24) 劳劳拉西泮(d2-4) 急性呕吐： 三药联药联合 迟发迟发性呕吐： 二药联药联合，阿瑞匹坦+ 地塞米 松 M