儿童难治性支原体肺炎的诊治课件_1

难治性难治性 肺炎支原体肺炎 山东大学齐鲁医院 张岩 肺炎支原体（MP）感染的现状和挑战 MP已成为儿童社区获得性感染的重要病原 传统观念认为MP感染是一种自限性疾病 MP感染临床实践中的挑战 重症/难治性MP肺炎报道增多 大环内酯类耐药MP的出现和蔓延 MP肺炎疗效下降（2000-2006，3岁） 张冰,陈志敏.中华儿科杂志,2010,48(7):531 22.6 2.8 0 什么是难治性肺炎支原体肺炎 难治性MP肺炎 经大环内酯类抗菌药物治疗7天后临床症状加重 ，仍持续发热，肺部影像学表现加重者，应考虑为 难治性MP肺炎 儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）上 难治性肺炎支原体肺炎 一些病例发病即使早期应用大环内酯类抗生素治疗 ，体温持续升高，剧烈咳嗽 胸部X线片示一个或多个肺叶高密度实变、不张或 双肺广泛间质性浸润常合并中量胸腔积液 支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴 有粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全闭塞 ，导致实变、肺不张难于好转，甚至出现肺坏死， 易遗留闭塞性支气管炎和局限性支气管扩张 双肺间质性改变严重者可发生肺损伤和呼吸窘迫， 并可继发间质性肺炎 难治性MP肺炎 坏死性肺炎 闭塞性支 气管炎 大量胸 腔积液 难治性MP肺炎 14天 15天 气胸入ICU9月后支气管扩张准备行右 下叶切除术，双肺广泛支 气管扩张，无手术指征 难治性MP肺炎 闭塞性细支气管炎激素治疗后 难治性MP肺炎 透明肺（Swyer-James-Macleod syndrome） 受累肺叶的空气滞留和低灌注 是放射学表现透明肺原因 重症MP肺炎病程2周内支气管粘膜改变 粘膜花斑样改变粘膜灰白色结节粘膜糜烂粘膜粗糙 粘膜溃疡粘膜糜烂分泌物阻塞塑型性栓塞 孟晨.中华儿科杂志,2010,48(12):954-956 重症MP肺炎病程4周以上支气管管腔改变 管腔变形坏死物壅塞管腔增生性改变网格形成 管腔闭锁管腔塌陷管腔变形管腔胶冻样坏死物 孟晨.中华儿科杂志,2010,48(12):954-956 重症MP肺炎病程4周以上支气管管腔改变 管腔扩张管腔狭窄管腔反常运动管腔瘢痕形成 孟晨.中华儿科杂志,2010,48(12):954-956 肺炎支原体致病机制 吸附于呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛 活动与破坏上皮细胞 免疫学损伤 支原体定植中细胞粘附是一个关键步骤，是通过支原体粘附网络和粘附辅助蛋 白完成的，其中粘附辅助蛋白介导与宿主细胞受体结合。 人表面活性蛋白A 结合蛋白（human surfactant protein A binding protein ，HSP-A 结合蛋白，即MPN372 毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中起着重 要的作用。 2006年Kannan和Baseman在PNAS上首次发现已经表明CARD toxin是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋 白具有ADP核糖基化活性并能导致细胞空泡化，和其他细菌的毒 力决定因子很不同，与P1 黏附素相比有更强的免疫原性以及血清 学转化能力。 CARDS toxinCARDS toxin： community-acquired respiratory distress syndrome toxin 社区获得性呼吸窘迫综合征毒素 在哺乳动物细胞系中 rCARDS Toxin诱导的空泡化 暴露于CARDS toxin后支气管上皮的空泡化 A:暴露于43.7 pmol灭活毒素2天后正常的支气管上皮细胞 B:暴露于43.7 pmol rCARDS toxin2天后的病理改变，广泛的空泡化 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 肺炎支原体肺炎治疗 抗生素 ：大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、 氟喹诺酮类等，均对支原体有效，但儿童主要使 用的是大环内酯类抗生素 阿奇霉素口服后2-3小时达到血药峰值浓度，生物 利用率为37%，具有极好的组织渗透性，组织水 平高于血药浓度50-100倍，而血药浓度只有细胞 内水平的1/10 服药24小时后巨噬细胞内阿奇霉素水平是红霉素 的26倍，在中性粒细胞内为红霉素的10倍 剂量（mg/Kg.次）最大剂量（g/次） 阿奇霉素的适当疗程 过短或过长的疗程都是错误的 并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法） 一般无需复查MP-IgM，后者转阴不是停药标准 不以X线作为疗程的标准 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82. 健康志愿者口服/静脉给予希舒美500mg后的血清药物浓度曲线 希舒美的口服 与静脉 10.0010.00 1.001.00 0.100.10 0.100.10 0 0 1010202030304040505060607070时间时间(h)(h) 静脉给药 口服给药 血清药物浓度(mg/L) 希舒美血清浓度维持良好,确保临床疗效 儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）上 CAP抗菌药物疗程 SP肺炎疗程710d，HI肺炎、MSSA肺炎14d左 右，MRSA肺炎疗程宜延长至2128d，革兰阴性肠 杆菌肺炎疗程1421d，MP肺炎、CP肺炎疗程平均 1014d，个别严重者可适当延长，嗜肺军团菌肺炎 2128d 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 2002-2008年ML耐药MP菌株Japan Morozumi M,et al.J Infect Chemother,2010,16:78 北京地区MP菌株耐药状况 Xin D,et al.AAC,2009,53(5):2158 46/50(92%)对ML耐药 上海地区MP菌株耐药状况 44/53(83%)对ML耐药 Liu Y,et al.AAC,2009,53(5):2160 MP耐药对疗效的影响（日本） MP耐药 MP敏感 例数 11 26 总发热时间 8d 5d p=0.019 MP退热时间 3d 1d p=0.002 换药率% 63.6 3.8 OR=43.8 P=0.0001 为什么MP耐药仍然好转 MP感染的自限性过程 阿奇霉素的非抗菌抗炎作用 有激素样抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛细 支气管炎的病人中有足够的证据证实这种作用 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 肺炎支原体肺炎治疗 肾上腺糖皮质激素的应用 在支原体肺炎的发病过程中，有支原体介导的免 疫损伤参与，因此，对重症MP肺炎或肺部病变迁 延而出现的肺不张、支气管扩张、BO或有肺外部 并发症者，可应用肾上腺皮质激素治疗 国外文献以及临床总结，糖皮质激素在退热、促 进肺部实变吸收，减少后遗症方面有一定作用， 可根据病情，应用甲基强的松龙、氢化可的松、 地塞米松或泼尼松 甲基强的松龙1-2mg/Kg/天，一般用3天后改为强 的松，视病情而定疗程 甲强龙与激素受体亲和力最强 激素种类受体亲和力 甲强龙1190 地塞米松710 强的松5 氢化考的松100 糖皮质激素与组织受体的亲和力存在差异 各种皮质激素的相对效价和等效剂量对照 药物抗炎作用钠潴留作用肾上腺轴抑制抗炎等剂量 氢化可的松 1.01.01.020mg 可的松 0.80.8-25mg 泼尼松 4.00.8-5mg 泼尼松龙 4.00.84.05mg 甲泼尼松龙 5.0-6.20.54.04mg 地塞米松 25-260170.75mg 氟氢可的松 10-1212512- 以氢化可的松作用为1.0的参照对比 激素对MP感染鼠BAL菌量的影响 Tagliabue C,et al.J Infect Dis,2008;198(8):1180 激素治疗的适应症 下列情况可考虑给予激素： 急性期发展迅速、病情严重的MP肺炎 肺内并发症，如坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等 严重肺外表现，如脑膜脑炎 激素治疗RMPP的指征与时机 一般患儿无需使用 抗MP治疗7天以上无效，仍高热伴肺部病灶进展者 下列情况可适当提早： 病情严重，肺部病变广泛或严重肺外表现 RMPP高危儿童如CRP早期显著升高 激素治疗严重MP肺炎 15例严重MP肺炎，年龄6.11.9岁，男/女=10/5 抗生素治疗无效，持续发热、胸片恶化 入院后给予强的松龙1mg/kg，共3-7天，后逐渐减量维持 一周 14例24小时内退热，数天后临床与胸片改善 Lee KY,er al.Pediatr Pulmonl,2006,41(3):263 110例RMPP采用 2mg/(Kg.d)甲强 龙*3天的初始治疗 策略，根据治疗 反应分为无效组 和有效组 陈莉莉.中华儿科杂志,2014,52(3):172-175 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 IVIG治疗重症MP肺炎 Mycoplasma pneumoniae and IVIG共检出21篇，均为肺外并发 症： Nervous system: encephalitis, encephalopathy, demyelinating polyneuropathy, Guiillan-Barre syndrome,acute motor axonal neuropathy, opsoclonus- myoclonus syndrome Blood system:transient acquired hemophilis, hemolitic anemia Other: stevents-johnson,miller-Fisher,Kawasaki syndrome IVIG治疗MP脑病或脑炎 Attilakos A,et al.Mycoplasma pneumoniae encephalopathy:recovery after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2008,38:357 2g/kg,ivgtt over 12h Chambert Loir C,et al.Immediate relief of mycoplasma pneumoniae encephalitis symptoms after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2009,41:375 1g/kg/d,ivgtt for 3d Stevens Johnson Syndrome in Association with Mycoplasma Pneumonia 2g/kg/d,用2天 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 胸腔积液的处理 少量胸腔积液不需要特殊处理 中等量积液伴呼吸困难或大量积液常需胸腔闭式引流 在闭式引流基础上，可考虑胸腔内静注纤溶剂如尿激酶 如胸膜受累严重，经以上保守治疗无效，可考虑手术治疗 ，如胸腔镜手术、开胸胸膜剥离术 胸水PH1000IU/L、胸水1cm、有分隔 、细菌培养阳性常意味着复杂性胸腔积液，此类患儿如无有效引流 ，常可发展为脓胸 坏死性MP肺炎处理 早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要应对策略 少数文献报道对MP坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了 较好的疗效 少数报道采用外科手术切除病变肺组织的方法，治疗脓毒 血症症状严重持续，内科治疗无效的坏死性肺炎 软式支气管镜介入的疗效没有报道 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 肺炎支原体肺炎治疗 MP肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管镜下见黏稠分 泌物阻塞支气管，常合并肺不张 有条件者，可及时进行支气管镜灌洗 支气管镜下介入治疗 应用支气管下球囊扩张成形术治疗MP肺炎肺不张患儿局 部气道炎症性狭窄30例 球囊扩张1-3次，肉芽组织明显者结合冷冻治疗 经1-6月随访，28例胸部CT正常，2例患儿无改善 无严重并发症 孟晨.中华儿科杂志,2010,48(4):301-304 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题 早期足量抗MP治疗 MP对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药 全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用 并发症的处理 支气管镜的介入治疗 混合感染 MP肺炎混合感染 由于MP对纤毛上皮的破坏作用强，为可能的继发感 染创造条件 以混合细菌感染最为常见，尤其应注意耐药性较高的 葡萄球菌等继发感染 也可发生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之 可能 MP肺炎混合感染情况