妇科肿瘤标志物应用新进展精要

HE4 (人附睾蛋白4) 广州市红会医院妇科肿瘤标志物应用新进 展 24th, Aug, 2013；贺贺佳贝贝 中国女性恶性肿瘤现状 卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第9位 数据来源：中国肿瘤登记年报2012 盆腔肿块 和/或腹 水,腹胀和/或 早期症状表现不明 显或缺乏特异性， 例如出血、盆腔或 腹部疼痛，泌尿系 统症状 “沉默的肿瘤”-卵巢癌 家族史 腹部/盆腔检查检查 CA-125 经经阴道超声检查检查（TVU） CT 胸片 胃肠肠功能评评估 血常规规 生化检查检查 探查查手术术 组织病理检 查 良性 恶性 面临临的挑战战： 1、卵巢癌症状非特异，多以消化道症状为表现 2、CA125是目前公认的“金标准”标志物，但特异性不足 3、TUV的检查 依赖于B 超检查 人员的经验 水平 2011 NCCN卵巢癌诊疗指南中国版 70% 诊断时已是晚 期卵巢癌 病理类型 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Database; Confirmed cases 2003-2007. 卵巢癌 (OvCa) 非上皮性卵巢癌 10% 上皮性OvCa (EOC) 90% 浆液性60 % 子宫内膜样癌10 % 粘液性 6 % 透明细胞瘤5 % 生殖细胞肿瘤 性索间质肿瘤 生殖细胞间质肿瘤 CA125+？ CA19-9 CEA CA125 cancer antigen 7, 16774. Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700. HE4HE4的的发现发现 之路之路 1991HE4 在人附睾中发现发现 （Kirchoff et al） 1999HE4在卵巢癌组织组织 呈过过表达（Schummer at al） 2002 HE4单单克隆抗体和HE4 EIA试剂试剂 的雏雏形 HE4证实为证实为 卵巢癌的血清标标志物（Hellstrom et al） Fujirebio公司从PNRI获获得HE4专专利（糖尿病及癌症研究 机构即太平洋西北研究中心PNRI） 2007HE4 IUO EIA 试剂试剂 研发发 HE4显显示是卵巢癌发现发现 最有效的标标志物 ROMA指数模型 2008前瞻性多中心的ROMA验证验证 研究完成 HE4 EIA 通过过欧盟批准 HE4用于卵巢癌监测监测 通过过FDA批准 2011 FDA批准ROMA指数 欧盟批准Elecsys HE4上市 2012SFDA批准Elecsys HE4上市 HE4对卵巢癌诊断的敏感性 来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比较 特异性= 95 % (绝经前和绝经后) 敏感性 % Huhtinen et al, 2008 1Moore et al, 2008 2 1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. 2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46. 敏感性 % HE4 标志物 最佳的cut-off I/II期的敏感性III期的敏感性 特异性 （n=133)%(n=67)%(n=396)% HE482.7 92.5 86.3 Glycodelin63.2 64.2 79.0 MMP745.9 62.7 89.4 SLPI54.2 71.6 71.7 Plau-R69.9 74.6 75.8 Muc-153.4 55.2 73.0 Inhibin A45.1 34.3 70.3 PAI-I65.4 68.7 76.0 CA12545.9 58.5 98.2 各个分期卵巢癌的诊诊断敏感性 就单一标志物而言，HE4拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢 癌（I-II期） Laura J.，Gynecologic Oncology 110 (2008) 374382 HE4水平 临临床病理特征例数阳性率% （阳性数） 未绝经组绝经组 I+II1361.5%（8） III+IV1580.0%（12） 无淋巴结转移1457.1%（8） 有淋巴结转移1485.7%（12） 总计2871.4% 绝经组绝经组 I+II862.5%（5） III+IV4689.1%（41） 无淋巴结转移1369.2%（9） 有淋巴结转移4192.7%（38） 总计5487% HE4与卵巢癌分期及转转移的关系 郭林等，中华检验医学杂志2009年第12期 HE4评评估卵巢癌手术术的效果 25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化 手术治疗的25例EOC手术后病情基本缓解 血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右：3例* HE4呈现升高：1例 郭林等. 中国癌症杂志2010年第9期 HE4预测肿瘤细胞减灭术是否满意 Tang ZJ, et al HE4界值：473 pmol/L CA125界值：500 U/ml 敏感度（ %） 特异度（ %） 阳性预测值预测值 （%） 阴性预测值预测值 （%） HE481566773 CA12580385964 HE4+ CA125 65697064 1、血清术前HE4值评 估卵巢癌PDS满意度的价值可能优于血清 CA125, 是术前评估的一个重要因素 2、术前HE4值473 pmol/L的患者行PDS结局不满意的可能性大大 增加，该值 可作为预测 初次肿瘤细胞减灭术结 局的界值点 卵巢癌复发监测发监测 卵巢癌术后患者进行为期16-20个月的随访监测 HE4和CA125的水平变化 Emanuela, et al., Tumor Biol. (2010) 31:113119 未出现疾病复发的病例HE4和CA125保持在低水平 疾病复发的病例HE4和CA125出现升高，HE4比CA125提前5-8月出现升高 HE4 CA125 水平超过 参考值的 时间 月 月 卵巢癌的预预后评评估 卵巢癌化疗前HE4的水平高，无进展生存时间 （PFS）和整体生存率 （OS）降低 HE4的水平是PFS和OS的独立预后因素 CA125未显示为PFS 和OS的独立预后价值 Karina Dahl Steffensen., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 1040Y1047 HE4与CA125性能比较较 异常升高%HE4(140pmol/L)CA125(35U/mL) 健康人1.1%9.9% 良性疾病12.3%37% 肝脏疾病4.5%45.5% 肾衰或肌酐115 mol/L84.5%59% 排除肾衰 肺部疾病或肌酐115 mol/L10.3%24.1% 妇科良性疾病1.3%33.2% 其他良性疾病7.1%4.8% HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特异性更好 HE4的检测主要受肾脏疾病的影响 Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011) HE4与CA125性能比较较 阳性率HE4(140pmol/L)CA125(35U/mL) 卵巢癌75.2%80% 子宫内膜/内膜宫颈癌28%50% 宫颈鳞癌016.7% 乳腺癌5.6%59% 消化道恶性肿瘤11.3%41.5% 肝癌16.3%33.3% NSCLC29.3%83.3% SCLC26.9%34.6% 泌尿系统肿瘤21.5%35.7% CA125在多种恶性疾病升高 HE4主要在卵巢癌升高，子宫内膜癌和肺癌有部分的升高 针对良性疾病或恶性疾病和妇科疾病的鉴别诊断方面HE4特异性显著优于CA125 Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011) HE4和CA125在卵巢癌的分布 Yip et al., Ovarian Cancer Biomarkers, 2011 粘液性卵巢癌组无显著的统计学差异，提示应联合其他标志物如CA19-9 HE4是否可替代CA125？ 多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高HE4和CA 125来源于不同的组织 - 20%卵巢癌CA125不表达或低表达 - HE4升高的卵巢癌超过50%不表达CA125 HE4和CA125联联合检测检测 改善诊诊断价值值 类别ROC-AUC敏感度%P值 以盆腔良性疾病组+正常组作参照 HE40.902670.000 CA1250.88170.000 HE4+CA1250.920500.125 以卵巢癌良性肿瘤作参照 HE40.983700.000 CA1250.890100.031 HE4+CA1250.904300.002 以盆腔良性疾病作参照 HE40.900700.000 CA1250.84070.000 HE4+CA1250.894500.070 以正常组作参照 HE40.904670.031 CA1250.914871.000 HE4+CA1250.914870.031 崔恒等，中华妇产 科杂志2008年12月 HE4单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于CA125单项检测，两者联合检测可以 提高诊断能力 HE4和CA125联合应用减少漏诊 卵巢癌 HE4 (-) CA125 (-) HE4 (-) CA125 (+) HE4 (+) CA125 (+) HE4 (+) CA125 (-) EOC (n=129) 总计 Brown et al, Differential expression of CA125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer ; ASCO 2007 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21 HE4 140 pmol, CA125 35 U/ml 9%(n=12) 9% 11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11) 91%(n=117) CA125联联合HE4可以减少30-50%单单一肿肿瘤标标志物阴性导导致的卵巢癌漏诊诊 联联合应应用更早发现发现 早期卵巢癌 对照组 Stage I-IIStage III-IV Montagnana M et al. J Clin Lab Anal, 2009, 23: 331-335 对照组 Stage I-IIStage III-IV ln (CA125) HE4:对早期卵巢癌有很好的诊断作用 CA125: 仅对晚期卵巢癌有很好的诊断作用 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症 HE4: 子宫内膜异位症不升高 HE4: 卵巢癌升高 CA 125: 子宫宫内膜异位症升高 CA 125: 卵巢癌也升高 Graph adapted according Tab.2 of Huhtinen et al. Br. J. Cancer, 2009, 100 (8) 联合检测评估手术效果和生存预后 【据2012年6月ASCO会议报议报 道】 HE4联联合CA125对对原发发性上皮性卵巢癌患 者的手术结术结 局和肿肿瘤无进进展生存期及总总生存期的预测预测 价值值（作者Ioana Braicu等） 德国多个医学中心随访了欧洲OVCAD项目登记的275位原发性上皮性 卵巢癌根治减灭术 和接受第一次以铂类为 基础的联合化疗，治疗后6 个月检测 HE4和CA125的水平 结结果： HE4联合CA125在预测 卵巢癌手术结 果和上皮性卵巢癌患者铂耐 药有着显著的价值 第1次以铂类为 基础的联合化疗治疗6个月后HE4和CA125水平与 铂敏感患者总生存期和无瘤进进展生存期显著相关 卵巢癌风险风险 分级级（ROMA） 盆腔肿块: Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) 绝经前绝经后 PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 + 0,0626*LNCA125 PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125 ROMA-value % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100 (exp(PI) = ePI) 11.1% 11.4% low riskhigh risk 29.9% 29.9% low riskhigh risk Cut-off value form Roche Elecsys HE4 package insert ROMA可改善HE4和CA125 联联合应应用的价值值 Menopaus al status Disease low riskHigh riskTotal SensivititySpecificityPPV NPV N%N%N combinedBenign26393.9 8939.935288.7%74.7%60.1%93.9% Cancer176.1 13460.1151 Total280100.0 223100503 Premenopa usalBenign15195.0 5166.220276.5%74.8%33.8%95.0% Cancer85.0 2633.834 Total159100.0 77100236 Postmenop ausalBenign11292.6 382615092.3%74.7%74.0%92.6% Cancer97.4 10874117 Total121100.0 146100267 Moore, et al., Gynecologic Oncology 112 (2009) 4046 ROMA 计算三要素：HE4+CA125+绝经状态 ROMA对卵巢癌的临床意义 风险评估 妇妇科或妇妇瘤专专科 妇妇瘤专专科医师师 妇妇瘤专专科医师师 (更专业专业的医疗疗机构) 普外科 探查查手术术 诊诊断 二次手术术 有临临床症状的患者 1. 提高患者在妇妇瘤专专科的就诊诊率 2. 减少不必要的手术术 ROMA对卵巢癌的临床意义 HE4 和CA125联合比单独应用具有更好的预后作用 盆腔肿块 Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) 绝经前绝经后 HE4权重更高 HE4特异性更高 HE4和CA125权重相当 联合应用特异性更高 减少标志物阴性卵巢癌的漏诊 EOC-风险 高风险人群：转诊至妇瘤专科医师 接受更好的治疗/提高生存率 低风险人群：定期检查或接受后续的治疗 减轻患者心理压力 某院的检查结果 某院的检查结果 ROMA是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险 的指标，ROMA的计算需要涉及以下哪些指标 A、HE4 B、CA125 C、绝经期状态 D、年龄 E、性别 ROMA是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险 的指标，ROMA的计算需要涉及以下哪些指标 A、HE4 B、CA125 C、绝经期状态 D、年龄 E、