恶性肿瘤脑转移暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗2009csco年会

恶性肿瘤脑转移 暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗 解放军307医院 乳腺肿瘤科 江泽飞 恶性肿瘤脑转移概述 流行病学 脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤 美国每年大约有170,000脑转移瘤病例 20-40%的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色 素瘤等实体瘤最为多见 死亡率 1/3-1/2的癌症患者直接死于脑转移 发病率呈上升趋势 系统治疗改善了癌症患者的生存期 MRI可早期检测出较小的脑转移灶 流行病学概述 Lin NU, et al. JCO 2004 不同肿瘤所致脑转移的患者比例 肿瘤原发性灶 肺乳腺恶黑 其他不明 原发灶 肾肠 小细胞 肺癌 非小细 胞肺癌 50 多发性 3320505515 多发性多发性混合性单发性单发性 Lei et al. 1999; Wen Khosla et al., 2004 发病机制 脑转移的一般发生机制 n基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经动脉循环 而血行转移至脑，偶尔也会经Batson静脉丛或邻 近组织直接扩散转移至脑 n肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内，然 后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血管 完善自身的血液供给 n脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能 罗荣城,等. 肿瘤综合诊疗新进展.第3版.2008. 脑转移的分子机制： Stat3-脑转移瘤核心信号通路 SRC 基因转录 Growth Factors (bFGF, EGF, PDGF) Cytokines Oncogenes (Src, Ras) Nuclear Cytoplasmic Extracellular RR ABL JAK RT K EGF IL-6 RR JAKJAK RTK SRC JAK 调控多种基因表达 Buettner R et al, Clin Cancer Res. 8(4):945-54 2002 Tumor Metastasis Proliferation, Survival Cyclin D1 Bcl-XL, Angiogenesis VEGF, bFGF, eNOS, Growth factors (EGF, PDGF) Oncogenes (Src, Ras) Cytokines (IL-6) Stat3 Activation Tumor Invasion MMP-2 MMP-9 脑转移的分子机制： Stat3信号通路示意图 n 脑转移癌中Stat3 表达显著升高 n Stat3 可直接调控bFGF, MMP-2 及 VEGF 基因的表达 n Stat3 表达增加促进黑色素瘤的脑转移 n 抑制 Stat3 可降低黑色素瘤的脑转移 脑转移的分子机制： Stat3参与脑肿瘤转移 临床表现 颅内高压（头痛、恶心、呕吐） 62.7% 感觉障碍（麻木） 14.9% 运动障碍（包括肌力降低） 11.9% 意识障碍 7.5% 共济失调 4.4% 注意力下降 1.4% 还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等 无症状 4.5% 何静，冯奉仪等, 乳腺癌脑转移 67例临床分析, 癌症，2005, 24:1527 临床表现 l分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处 l大脑半球 80% l小脑 15% l脑干 5% n 数目 n70% 患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌） n30% 患者的脑转移灶呈单发性 （结直肠癌、肾细胞癌） 脑转移灶的数目和分布位置 DeVita VT, et al. principles 54:810-817. Tham YL, et al. Cancer.2006;107:696-704. 李冰,等.国际肿瘤学杂志. 2007;4:270-272. 乳腺癌脑转移概述 n乳腺癌脑转移的诊断和治疗 在诊断上，主要需行头颅CT或MRI检查 综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等方 法，并根据患者的个体情况制定治疗方案 n乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的 神经功能，提高患者的生活质量 Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817. Tham YL, et al. Cancer.2006;107:696-704. 李冰,等.国际肿瘤学杂志. 2007;4:270-272. 2009版的NCCN指南推荐 替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药 数量有限的（1-3）转移灶或多个（3)转移灶 复发疾病 按原发肿瘤进行治疗 替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗） n TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂 n 毒性反应低 n 具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性 n TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗 中均显示出疗效 替莫唑胺（TMZ） Edgardo Rivera, et al. CANCER September 15, 2006 / Volume 107 / Number 6 TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的 I 期临床研究 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 乳腺癌脑转移患者 N=24 TMZ 75 -100 mg/m2 (d 1-5,8-12) 卡培他滨 1800-2000 mg/m2 (d 1-5,8-12) Q 21 d 研究设计 剂量递增方案 剂剂量组组卡培他滨滨 mg/m2 替莫唑唑胺 mg/m2 -1160050 0180075 11800100 22000100 32000150 表1、I 期研究所制定的剂量增加方案 患者基线特征 入组组人数24 中位年龄龄，岁岁（范围围）50（32-77） 种族 白人17 其他7 功能状态态 02(8) 118(75) 24(17) 激素受体状态态 ER+/PR+7 ER-/PR+3 ER+/PR-3 ER-/PR-11 HER-2状态 阳性15 阴性9 既往的化疗疗次数 17 217 新发脑转发脑转 移14 复发脑转发脑转 移10 曾接受过过全脑脑放疗疗8 研究终点 主要终点: 最大耐受剂量 (MTD) 次要终点: 缓解率(RR) 疗效持续时间 神经功能 研究结果：疗效 TMZ + 卡培他滨滨 有效率 (CR+PR)18 % 疾病稳稳定 (SD)50% 中位疗疗效持续时间续时间 ( 周) 8 (6-64) 中位TTP (周)12 (3-70) 研究结果：安全性 患者数量 事件0级剂量(n=6)1级剂量 (n=6) 2级剂量(n=8)3级剂量 (n=4) 2级3级4级2级3级2级3级4级2级3级 疲劳劳5051322 恶恶心3020200 呕吐2031302 头头痛1101100 腹泻2000000 便秘1101100 手足综综合症2000000 中心粒细细胞减少21112 血小板减少00000201 表3. 各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件 研究结论 TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效 且耐受性良好 最常见的不良反应是乏力 血液学不良反应多为血小板减少和中性粒 细胞减少，易于处理，3/4 度者少见 替莫唑胺联合同步 WBRT 治疗脑转移瘤: 一项单组II期临床研究: Raffaele Addeo et al.BMC Cancer. 2007,7:18 研究设计 WBRT: 30 Gy (3Gy5d/w, 2weeks) + Concomitant TMZ 75 mg/m2/d14d Patients with measurable Brain Metastases n=59 Primary Endpoint: Response and feasibility Secondary Endpoint: TTP , OS, mTTR Maintain TMZ 150 mg/m2/d, d1-5, Q28d 6 Cycle 基线线患者特征患者数 年龄龄（岁岁） 65 27 65 32 性别别 男性 27 女性 32 KPS 70 40 70 19 原发肿发肿瘤部位 肺 22 乳腺 21 其他 16 是否存在颅颅外转转移 是 33 否 26 RPA 级别级别 21 22 16 是否接受过过化疗疗 Yes 34 No 25 指标标患者人数% 完全缓缓解 58.5 部分缓缓解 2135.5 客观缓观缓 解 2644 疾病稳稳定 1932.3 疾病进进展 1423.7 中位TTP(月） 9.00 (95% CI: 7.93-10.07) 中位OS(月） 13.00 (95% CI :11.89-14.11) 研究结果 中位生存期 MST：13.00 Mo 中位生存期：13.00 个月 总体生存比例 月 TMZ 联合WBRT 显著提高患者QoL 基线处有59名患者 3个月 55名患者 p0.002 6个月 37名患者 p0.004 9个月 34名患者 p0.0001 FACT-G-评分 月 研究结论 WBRT 联合替莫唑胺治疗实体瘤脑转移有效 WBRT 联合替莫唑胺治疗脑转移能显著提高生活 质量(P0.0001) WBRT 联合替莫唑胺在极大多数患者中具有很好 的安全性 乳腺癌脑转移分子靶向治疗 n靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一 n治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶、内源性信号传导 通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等 n目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为 EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等 n近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对 脑转移瘤表现出疗效 1.Chiu CH, et al. Lung Cancer. 2005 2.Lin NU, et al. Clin Cancer Res. 2009 概述 EGFR=表皮生长因子受体 TKI=酪氨酸激酶抑制剂 N-3-氯-4-(3-氟代苄基) 氧 苯基-6-5-(2(甲磺酰) 乙基 氨基甲基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺 Lapatinib分子结构 n拉帕替尼是第一类针对ErbB1 和ErbB2的 酪氨酸激酶的双重小分子口服抑制剂 n属于4-苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 n作用于细胞内，可逆结合激酶的胞浆ATP 结合位点，从而阻止受体磷酸化和激活 n体内外试验证明了它对多种实体肿瘤有明 显的抑制作用 拉帕替尼(lapatinib) Spector NL, et al. J Clin Oncol. 2005 拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者 一项多中心、II期研究 Nancy U. Lin et al.Clin Cancer Res 2009;15(4) February 15, 2009 研究设计 接受脑部放疗和曲妥珠单抗治疗后出现新发或进展性脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者 （n=242） 拉帕替尼750mg Bid 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或 患者拒绝治疗 拉帕替尼1250mg qd 卡培他滨1,000 mg/m2 b.i.d. 14天 （21天为一周期） 联合拉帕替尼 和其他全身治疗 CNS之外部位出现疾病进展， CNS病情稳定或治疗有效 CNS出现疾病进展 研究终点 主要研究终点 CNS 客观缓解率 次要研究终点 安全性和耐受性 神经征象和症状 (NSS) PFS和OS 患者人口学特征A组组(n=95)B组组(n=147)总总体(N=242) 中位年龄龄，岁岁（范围围） 49.5（29-77）49（27-87）49（27-87） 种族 非裔美国人/非洲人3（3）4（3）7（3） 亚亚裔8（8）9（6）17（6） 白种人：白种人/高加索人/欧洲人83（88）129（88）212（88） 疾病状态态 自首次确诊转诊转 移性疾病以来的中位时间时间 ，天（范围围）716（102-3,796）952(79-4,452)855(79-4,452) 首次确诊时诊时 的疾病阶阶段,n(%) 004(3)4(2) I17(18)18(22)35(14) IIa21(22)29(20)50(21) IIb17(18)32(22)49(20) IIIa12(13)18(12)30(12) IIIb2(2)17(22)19(8) IIIc6(6)2(1)8(3) IV20(21)26(18)46(19) 组织组织 学 首次确诊时诊时 的组织组织 学,n(%) 腺癌12(13)30(20)42(17) 侵犯小叶6(6)7(5)13(5) 乳头头状1(1)01(1) 导导管浸润润型,未明确分类类61(64)86(59)147(61) 其他15(16)24(16)39(16) 各种受体状态态 ER+和/或PR+46(48)80(54)126(52) ER-和PR-49(52)67(46)116(48) HER2状态态-免疫组组化 2+8(8)11(7)19(8) 3+82(86)129(88)211(87) 未知5(5)7(5)12(5) HER2状态态-FISH 未检测检测11(12)20(14)31(13) 阳性41(43)49(33)90(37) 阴性1(1)1(1)2(1) 未知42(44)77(52)119(49) 曾接受的治疗疗 曾接受妥珠单单抗治疗疗的次数,n(%) 1次30(33)16(11)46(19) 2次65(68)24(16)89(37) 3次049(32)49(20) 4次032(22)32(13) 5次026(18)26(11) 曾接受过过化疗疗95(100)147(100)242(100) 曾接受过过内分泌疗疗法40(42)69(47)109(45) 曾接受过过放疗疗 曾接受过过WBRT91(96)138(94)229(95) 曾接受过过SRS25(26)39(27)64(26) 曾接受过过WBRT和SRS21(22)30(20)51(21) ECOG功能状态态,n(%) 031(33)28(19)59(24) 164(67)45(31)109(45) 2073(50)73(30) 301(1)1(1) 拉帕替尼单药治疗的疗效 表3. 拉帕替尼单药治疗的疗效增加（MITT人群） A组组(n=94)B组组(n=143)总总体(N=237) 最佳总总体缓缓解,n(%)* 完全缓缓解000 部分缓缓解6(6)9(6)15(6) 疾病稳稳定41(44)47(33)88(37) 疾病进进展39(41)69(48)108(46) 未知8(9)18(13)26(11) 缓缓解率（完全缓缓解+部分缓缓解）6(6)9(6)15(6) 确切的95%置信区间间(2.4-13.4)(2.9-11.6)(3.6-10.2) 中位PFS，月（95%置信区间间）2.73(1.87-3.45)2.07(1.87-2.79)2.40(1.87- 2.79) 中位生存期，月（95%置信区间间 ） 9.56(6.18-n/e)5.49(4.73-7.03)6.37(5.49- 8.25) 脑转移病灶的体积变化 50% 缩小 2050% 缩小 020% 缩小 0% 增加 患者人数 自基线起，CNS病灶体积最大变化的百分比 自基线起，CNS病灶体积最大变化的百分比 PFS和脑转移病灶体积变化的相关性分析 CNS体积积减少20%的患者CNS体积积减少50%的患者 是否是否 拉帕替尼单药单药治疗疗 人数5018619217 中位PFS,月（95%置信区间间）3.61(3.19-3.71)1.87(1.84- 2.14) 3.38(2.79- 5.36) 2.07(1.87- 2.73) PFS风险风险比（95%置信区间间）0.51(0.36-0