hla-drb1基因与宫颈癌的相关性研究进展(1)

HLA-DRB1HLA-DRB1 基因与宫颈癌的相关性研究进基因与宫颈癌的相关性研究进 展展(1)(1) 【摘要】宫颈癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，人 类白细胞抗原是人类主要组织相容性抗原系统。近年的研 究发现，HLA 基因与宫颈癌的发生相关联。本文对 HLA- DRB1 位点的基因与宫颈癌的相关研究做一综述。 【关键词】宫颈癌 HLA-DRB1HPVCIN 宫颈癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，在世界范围 内，其发病率和病死率居妇女恶性肿瘤的第 2 位，在我国 居妇女恶性肿瘤的首位。近年的研究发现，病毒感染、宿 主的基因背景和环境因素等可能单独或共同影响宫颈癌的 发生和发展。其中大量研究表明 HLA-DRB1 位点的基因与宫 颈癌有一定的相关性。本文对近年来的相关研究作一综述。 1HLA-DRB1 分子的结构和功能 HLA 即人类白细胞抗原，也称为人类主要组织相容性复合体， 其基因定位于 6 号染色体短臂，全长 35004000kb，占人 类整个基因组的 1/3000，是最复杂的人类遗传多态性系统。 HLA 复合体包括 224 个基因位点，至少分为 HLA、3 类基因。类基因包括经典的 HLA- A、B、C 基因和非经典的 HLA-E、F、G 等基因。类基因主 要包括 HLA-DR、DQ、DP 三个亚区，此外还有 DMA、DMB、LMP2、LMP7、TAP1、TAP2 等基因位点。类基 因包括编码补体蛋白 C2、因子 B、C4A 和 C4B 等的基因。 HLA-类基因中的每个亚区含两类基因 A 和 B，分别编码 链和 链。HLA-抗原分子就是由二者结合而成的 异二聚体，主要表达于抗原递呈细胞，如 B 细胞和巨 噬细胞表达。类分子的主要作用是与 APC 处理后的外源 性抗原的多肽片段结合，形成稳定的 MHC-抗原肽复合物并 表面在 APC 细胞表面，被 CD4T 细胞的 TCRCD3 识别，启动 免疫应答。 HLA-DR 区的 A 基因固定不变，B 基因区共有 9 个基因位点， 即 DRB1-9、DRB1、3、4、5 是功能性基因，DRB2 和 DRB6-9 是假基因。其中 HLA-DRB1 基因是最具多态性的基因，其多 态性主要表现在第 2 外显子处。截止 XX 年 10 月，DRB1 位 点 369 个等位基因的序列已经查清1 。 2HLA-DRB1 基因与宫颈癌的相关性 研究表明，人乳头瘤病毒感染是宫颈癌的主要致病因素之 一，99%的宫颈癌组织中可查到 HPVDNA2 。然而并不是所 有的 HPV 感染都发展成宫颈癌，大多数感染可自然消退。 HLA 分子对抗原的加工和递呈，可能在清除病毒感染的过程 中起着重要的作用。但是，由于 HLA 基因具有多态性，同 样受到 HPV 感染的人其预后不同。近年来对 HLA-DR 基因的 多态性与宫颈癌关系的问题研究较多，但目前还未完全达 成共识。 单个的等位基因自从 WankR 等3在 1991 年首次报道了 德国妇女 DQ3 抗原与宫颈鳞状细胞癌相关联以来，各国学 者做了大量的研究来寻找与宫颈癌相关的等位基因。其中 报道最多的是 DRB1*15 和 DRB1*13。 DRB1*15 很多实验证明，HLA-DRB1*15 增加宫颈癌发生的危 险性，是宫颈癌发生的易感基因。SanjeeviCB 等4对瑞 典北部妇女宫颈上皮内瘤变与 HLA 关系的研究显示： DRB1*15 增加 CIN 发生的危险性，尤其在血清 HPV16 抗体阳 性的患者中。BeskowAH 等5也对原位癌患者的 HLA- DRB1 和 HPV16 的相关性进行了研究，发现 DRB1*1501 与 HPV16DNA 阳性的原位癌的发生呈正相关。研究还发现，携 带 DRB1*1501 的妇女易长期感染 HPV，提示该等位基因对宫 颈 HPV 的清除不起作用，这可能是导致癌症发生的原因之 一。GhaderiM 等6的研究显示：携带 DRB1*15 基因的妇 女中，患 CC 的相对危险度是，说明 DRB1*15 是 CC 的危险 因素。KrulEJ 等7对荷兰 172 例 CC 和 116 例 CIN 患者 进行 HLA 血清学分型，发现具有 DR15 抗原的人易患 CC 和 CIN。 GostoutBS 等8为了研究年龄因素是否影响 CC 的易感基 因的类型，将患有 CC 的美国白人妇女分为 6280 岁的实 验组和62 岁的对照组，研究结果显示 DRB1*1501 的基因 频率在实验组和对照组分别为 33%和 28%，而在正常人群中 的频率为%。这说明，DRB1*1501 与 CC 的发生呈正相关，且 与年龄无关。MaciagPC 等9在巴西妇女中进行的随机对 照研究中发现，DRB1*15，特别是 DRB1*1503 与 CC 正相关， 对照组 HPV 阳性者与 DRB1*1503 亦呈正相关，说明 DRB1*15 是 CC 发生和 HPV 感染的易感基因。 另一方面，一些科学家也提出了相反的看法。Sastre- GarauX 等10在对法国 126 名 CC 和 165 名健康妇女所做 的对照研究中发现，DRB1*15 的频率在 CC 患者中并不增加。 Duggan-KeenMF 等11通过对英国妇女的研究，也发现 HLA-DRB1*1501 与 CC 无相关性，尤其在 HPV16DNA 阳性的患 者中。 DRB1*13DRB1*13 是大多数研究都比较认同的宫颈癌的保护 基因。AppleRJ 等12对西班牙妇女的研究显示： DRB1*13 与 SCC 的发生负相关，而且这种联系存在于 HPV16 阳性的患者中，这说明 DRB1*13 对 CC 的发生有保护作用。 Sastre-GarauX 等10对法国白人妇女 CC 患者的研究发 现，DRB1*1301/1302 在 HPVDNA 阳性的 CC 患者中显著降低， 但是在 HPVDNA 阴性的 CC 患者中却没有这种表现。KrulEJ 等7也发现 DR13 与 HPV 阳性的 CC 负相关。这些研究均 提示 DRB1*13 使 HPV 相关 CC 发生的风险降低。 HildesheimA 等13将 711 名美国妇女分为 4 组，即重度 鳞状上皮内病变组，轻度鳞状上皮病变组，HPV16 感染但无 上皮病变组，无 HPV 感染组。结果发现 DRB1*13 可减少 HPV/LSIL 和 HSIL 的危险性。MadeleineMM 等8也证明 DRB1*13 与 SCC 负相关。WangSS 等14对 10077 名哥斯 达黎加的妇女进行对照研究，他们将参加者分为 5 组：CC 组，HSIL 组，LSIL 组，HPV 阳性组，HPV 阴性组。结果发 现，DRB1*1301 能降低 CC/HSIL 和 LSIL/HPV 的危险性。 MaciagPC 等9的研究发现巴西妇女的 DRB1*1302 与 CC 负相关。LinP 等15对 55 名塞内加尔 CC 妇女的研究也 证实了 DRB1*1