危重病人优化抗感染治疗策略ppt课件

陈 佰 义 中国医科大学附属第一医院感染病科 辽宁省医院感染管理质控中心 C 危重病人的优化抗菌治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients 抗感染药物发展简史 1929 Alexander Fleming 发现青霉素 1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素， 用于动物试验。 1942 青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。 1950s 大量抗生素用于临床。 Discovery of Antibacterial Agents Cycloserine Erythromycin Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin Imipenem 19301940 195019601970198019902000 Penicillin Prontosil Cephalosporin C Ethambutol Fusidic acid Mupirocin Nalidixic acid Oxazolidinones Cecropin Fluoroquinolones Newer aminoglycosides Semi-synthetic penicillins 277: 301-3064. 2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493 限制处方（formulary restriction） 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药 性、不良反应以及费用1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和 对医生进行教育则效果更为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现 毒性者(如氨基糖苷类) 方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制 使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物 则耐药性可能增加 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314 在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后 的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。 出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用 药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生 素的选择压力 抗生素轮换策略(Antibiotics Rotation or Cycling） 1、Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843 3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients 抗生素干预策略(Antibiotics intervention) 针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制 耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。 针对ESBLS 的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用 两个目的治疗感染/不诱导细菌耐药 用于进行抗生素干预药物选择：用于进行抗生素干预药物选择： n对主要（被干预）耐药细菌有效 n目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。 n不应诱导出其他耐药菌 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients Time course No simplistic policy (homogenous protocoles)No simplistic policy (homogenous protocoles) Homogenous protocolRotation/Cycling Mixing 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients Gain in mortality in Patients With SepsisGain in mortality in Patients With Sepsis Without % Mortality Activated C protein Bernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709. 31% 25% 0 10 20 30 40 50 60 70 31%31% 25%25% -6% Hydrocortisone Annane et al. JAMA 2002;288:862- 871 63% 53% 63%63% 53%53% -10% Adequate ATB therapy Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624. 63%63% 31%31% -32% With Early goal 47%47% 30%30% -17% Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients Avoiding the adverse outcomes of resistance individual patient perspective 应用耐药可能性低的药物到位！ n治疗决定个体化 u耐药的可能性？ l病人的致病微生物？ 病人来源? l选择压力 n用当地的监测资料不越位！ u耐药 u交叉耐药资料 De-escalating strategy-what? 充分治疗？ vs 抗感染药物滥用？ 开始 选用能够覆盖可能病原体药物 联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？ De-escalating strategy-how? 重症感染 宿主因素Host factor n免疫缺陷 u高龄 u疾病 u治疗 临床疾病感染所致临床综合征 n中枢神经系统CNS n医院获得性肺炎HAP u呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia n菌血症Bacteremia u肺炎pneumonia u原发性或不明原因Primary or unknown n严重软组织感染Severe soft tissue 重症感染病原体和背景 高致病性病原体High virulence pathogens u金黄色葡萄球菌S. aureus u铜绿假单孢菌P. aeruginosa u化脓性链球菌S. pyogenes 医院获得性感染Nosocomial infections u病人因素Patient factors 免疫缺陷Immunocompromized 病情危重Critically ill u病原体因素Pathogen factors 高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms SepsisSepsis SIRS plus Documented Infection Infection 重症感染？重症感染？ Severe Sepsis Sepsis plus organ failureorgan failure Septic shock Severe sepsis and Hypotension Hypotension despite adequate ressucitation SIRSSIRS at least 2 of the following T38C or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms ACCP/SCCM consensus conference 1992 Mortality in sepsisMortality in sepsis Mortality (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 SIRSSepsisSevere sepsis Sepsis shock Main determinant of mortality:Organ failureMain determinant of mortality:Organ failure 对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？ De-escalating strategy-how? 选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration) 经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy l培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infection Gram染色结果-与上述病原体是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen? l某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection 经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 不同感染部位的常见感染性病原体 Possible pathogens on site of infection 经验性抗感染治疗药物选择 Bacteria by Site of Infection 感染的病原学 抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料 组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers) 耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性(safety profile)-药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements） 对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计（医院感染为例） 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？ De-escalating strategy-how? 美国医院感染常见菌群构成的变化 经验性抗感染治疗药物选择 Bacteria by Site of Infection Microbiology of sepsisMicrobiology of sepsis Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54 经验性抗感染治疗药物选择 Bacteria by Site of Infection 22.9%22.9% 66.4%66.4% 绿脓杆菌13.3% 肺炎克雷伯杆菌12.2% 大肠杆菌8.9% 不动杆菌不动杆菌7.7%7.7% 肠杆菌属7.7% 其他 内感染致病菌分布比例内感染致病菌分布比例院 张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查， 中华医学杂志1991年第71卷第5期 院内感染革兰阴性菌分布 *汪复，朱德妹等，2003,3 *王辉，陈民钧等，2003,3 NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU: U.S., 1992-1999 病原体血流感染 医院获得性肺炎泌尿道感染 CoNS37.3% (1) - 2.7% (7) Enterococcus sp.13.5% (2) 1.7% (8)13.8% (3) S. aureus12.6% (3)18.1% (1) 1.6% (8) C. albicans 5.0% (4) 4.7% (5)15.8% (2) Enterobacter sp. 4.9% (5)11.2% (3) 5.1% (6) P. aeruginosa 3.8% (6)17.0% (2)11.0% (4) K. pneumoniae 3.4% (7) 7.2% (4) 6.2% (5) E. Coli 2.3% (8) 4.3% (6)17.5% (1) All others17.2%31.5%26.3% BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection ICU Patients Non-ICU Patients Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315. 医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌 ICU Patients Non-ICU Patients 医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌 Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315. 结构分类 功能分类 名称 来源 水解底物 CA抑制 代表酶 (Ambler) (Bush) 丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶 质粒 青霉素类 G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-1，2 、 SHV-1 头孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-329, SHV-29 I/II/III/单环 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧苄青霉素酶 质粒 青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羟苄西林 BRO-1, -2 2e 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 头孢菌素诱导酶Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 PC/头孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 质粒 青霉素/林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 青霉素 Zinc-Lam B 3 金属酶 染色体 全部B内酰胺类 IMP-1, CcrA, L-1 内酰胺酶分类及其特性 AmpC 治疗原则 对严重感染,首选碳青酶烯类 也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素 Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs) 质粒介导 n被酶抑制剂所抑制 n克雷伯菌属和大肠杆菌常见 n所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上 n底物亲和性不同 nTEM, SHV, CTX 产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药 n常规检测时可表现为敏感 ESBLs in China SENTRY data1: n大肠杆菌ESBLs 13-35% n肺炎克雷伯菌20% CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3 华山医院, 1000菌细菌4: n51%肺炎克雷伯菌 n24%大肠杆菌 n多为CTX-M和TEM 1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;193 2 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;521 3 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;175 4 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195 ESBLSBL治疗原则治疗原则 针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素 -内酰胺类/酶抑制剂？ 三、四代头孢菌素？ 2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到 的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素或 氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。 体外敏感的头孢菌素能否治疗产ESBLs细菌感染？ ？ Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ? 接种效应Inoculum effect n高接种量时，MIC明显增加 动物试验研究Animal studies n失败: u头孢菌素 b-内酰胺酶抑制剂复合制剂卡巴配能 病人资料 接种效应（Inoculum effect） 多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少 实验室中检测MIC时常用浓度为105 CFU/ml的接种量 临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为103104 CFU/ml 组织感染的病菌浓度为105107 CFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为107108 CFU/ml。 接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接 种量大时出现耐药的可能性也较大 当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变 抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象 称为接种效应 标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大 肠埃希菌的MIC（ug/ml） Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase- producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54 221024256128 4 644 TEM-10 PAB-C10 4 2256321284102416TEM-3PAB-C3 42128321284102432TEM-4 PAB-C4 2564 32161288 51232 SHV-2 PAB-C14 82 512 32 12848 0.25TEM-12PAB-C12 42102464321 32 1TEM-43 PAB-C43 64210242561288 102464SHV-7 PAB-CS7 107105107105107105 107105 哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟 头孢曲松 酶 菌株 在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（ug/ml） 美罗培南 105107 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.06 0.03 0.06 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.06 接种效应启示 严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临 床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即 使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑 制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦）对产ESBSLs细菌的体 内疗效更加可靠 这是为什么NCCLS规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头 孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药” 的原因 每个药物都有“接种效应”！ 中国ESBL以CTX-M型为主！ 产ESBL细菌抗菌药物疗效 Antibiotic Therapy in the Presence of an ESBL-producing Organism 碳青霉烯显著降低产ESBL 肺克菌血症的14天病死率 碳青霉烯单药优于喹诺酮 或菲碳青霉烯的-内酰胺 类 产ESBL细菌菌血症在5 d 内应用碳青霉烯显著降低 病死率 Paterson DL et al. Clin Infect Dis. 2004;39:31-37. BLIC=-lactam/-lactamase inhibitor combination AMG=aminoglycoside No Abx=no antibiotics De-Escalation: A Multi-center Experience 398 VAP , 20研究中心 降阶梯指之一或两者:用药数 量减少,抗菌谱缩窄 n碳青霉烯头孢吡肟 pip/taz 喹 诺酮 n22.1% 降阶梯, 15.3% 升阶梯 n57铜绿: 13 降阶梯, 14升阶梯 n检出病原体降阶梯达26.8%，否 则6.5% n恰当治疗降阶梯达27.1%，否则 16.6% ( p=0.01) Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, et al. Chest 2006; 129:1210-1218 De-escalation Reduces Mortality, Escalation Increases Mortality IMP及MEP为相似药 均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力 均对大部分超广谱-内酰胺酶稳定 nESBLs nAmpC nOXA 均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌 均为治疗革兰阴性菌严重感染最有效的一线经验用药之一 均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！ 绿脓杆菌的耐药机制绿脓杆菌的耐药机制 外排泵外排泵亢亢进进MEPMEPIMPIMP 泵 A MexA-MexBOprM过度表达+/- 泵 B MexE-MexFOprN过度表达+- 外膜外膜通通透性下透性下降降（OprD缺损）+ 酶 天然来源碳青霉烯酶（L1）（嗜麦芽） 获得性碳青霉烯酶 uB类（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1+ uA类：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + uD类：OXA 23-27、40、48、54+ uC类：AmpC PBPs的变异 美罗培南与PBP2及PBP3亲和力更强；亚胺培南对临床分离 的铜绿假单孢菌PBP4亲和力下降（意义？） 这些差别引起了“争论” 亚胺培南： 选择出OprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药 美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及- 内酰胺类 美罗培南： 我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子： nOprD、 n泵出系统 同时出现两个突变的频率是2 d) (OR= 3.9). n没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮 、氨基糖苷类 n其它危险因素: TPN, 肾功衰竭,烧伤 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32. VAP细菌学:抗菌药物使用与耐药菌感染的关系 135 次VAP, 57% 由于潜在耐药革兰阳性或阴性菌所致 55% 年感染, 31% 只有革兰阳性菌, 42% 只有革兰阴性 菌 分为4组 :MV 时间( 7 days), 先期抗菌药物 如MV 7 d ,+ 先期应用抗菌药物(n=84), 59% 细菌为 MDR. 抗假单孢菌治疗万古霉素有效率 80% Trouillet et al :AJRCCM 1998; 157: 531 Recent Antibiotic Therapy and Pseudomonal Resistance Trouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054. 铜绿VAP: 34株派拉西林耐药; 101株派拉西林敏感 n发生VAP15天内使用抗菌药物 （亚胺培南, 3代头孢和喹诺酮)增加铜绿假单孢菌对同种药物的 耐药性 aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05 Resistance of P aeruginosa Strains To Imipenem, Ceftazidime, or Ciprofloxacin, According to Previous Therapy With Imipenem, a 3rd-generation Cephalosporin, or a Fluoroquinolone No. (%) of patients, by previous drug therapy received ImipenemThird-generation cephalosporinFluoroquinolone Strain resistance No (n=114) Yes (n=21) No (n=73) Yes (n=62) No (n=100) Yes (n=35) To imipenem19 (16.7)11 (52.4)a12 (16.4)18 (29.0)18 (18)12 (34.3)d To ceftazidime17 (14.9)7 (33.3)6 (8.2)18 (29.0)b14 (14)10 (28.6) To ciprofloxacin35 (30.7)11 (52.4)25 (34.2)21 (33.9)26 (26)20 (57.1)c 影响细菌学的修正因子 革兰阴性肠杆菌 n住护理院、基础心肺疾病、多种内科合并症 n近期抗感染药物治疗 铜绿假单孢菌 n结构性肺病(支扩) n糖皮质激素( 10mg强的松/天) n过去的一个月使用广谱抗生素7天 n营养不良 厌氧菌误吸因素 易患因素：老年、脑血管病 临床综合征：吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸、支气管扩张 、 肺孢子菌 免疫缺陷宿主 相对特异的临 床表现 结核分枝杆菌 影响细菌学的修正因子 肺孢子菌肺炎 江 永 林 对象？重症感染！ 选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体 如何实施？ De-escalating strategy-how? 怀疑HAP, VAP 或HCAP 取得LRT标本培养(定量或者半定量) 171:388-416. 用CPIS判断VAP病情变化 63例机械通气 72 hrs病人 n证实VAP：血培养或BALF培养. CPIS测定: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明显下降(pMIC Cmax:MIC Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration Baquero 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press) Concentration (g/ml) Time post administration (h) Cmax MPC Tmax MIC Window of selection MIC MPC (MIC of mutants) Resistant mutant Susceptible bacteria -内酰胺类优化暴露时间 -Lactam: Optimizing Exposure -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: n 40% for carbapenems n 50% for penicillins n 70% for cephalosporins Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50 Maximizing TMIC 提高剂量安全性前体 增加给药频率 延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间 -Lactam: Optimizing Exposure Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991. Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion MIC 02468 0.1 1.0 10.0 100.0 ConcentrationConcentration (mcg/mL)(mcg/mL) Time (h)Time (h) Rapid Infusion (30 min) Extended Infusion (3 h) Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h Time (h)Time (h) ConcentrationConcentration (mcg/mL) (mcg/mL) 0816243240 0.1 1 10 100 MIC = 16 mcg/mL TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of 16 mcg/mL Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645 Determining probability of target attainment in the patient population Monte Carlo simulation n确定抗菌药物活性指标(如 MIC分布；MYSTIC)的分布 n确定细菌与抗菌药物作用 指标(如AUC:MIC ； TMIC) 的分布 n计算机程序随机选择上述 分布中的指标，计算出达 到预设指标如AUC:MIC 或 TMIC的概率 Nicolau 111(9A):13S18S Random pharmacokinetics and MIC values from dataset Calculate pharmacodynamic parameter Plot results in a probability chart Dudley 3:515521 OPTAMA: North America EC = E coli; KP = K pneumoniae; AB = A baumannii; PSA = P aeruginosa; indicates not tested; pip/taz = piperacillin/tazobactam Meropenem 1 g q8h Imipenem 1 g q8h Ceftazidime 1 g q8h Ceftazidime 2 g q8h Cefepime 1 g q12h Cefepime 2 g q12h Pip/taz 3.375 g q6h Pip/taz 3.375 g q4h Ciprofloxacin 400 mg q12h Ciprofloxacin 400 mg q8h RegimenECKPABPSA Probability of target attainment (%) 100 100 96 100 95 85 100 99 90 99 89 80 88 92 59 69 50 67 56 65 41 46 91 89 84 89 82 93 70 85 53 59 Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2464-2470. Comparison of 2002 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones) %S 93 vs 79 Comparison of 2002 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones) %S 92 vs 90 %S 87 vs 88 %S 74 vs 75 %S 88 vs 82 The OPTAMA Program: Improving Applicability Focus of important causes of infection related morbidity and mortality nPrimary bacteremia nNosocomial pneumonia Incorporate probability of pathogen mix Utilize Monte Carlo simulation to incorporate the variability in patient pharmacokinetics and MICs Fluoroquinolones versus Beta-lactams for Empiric Treatment of Nosocomial Bloodstream Infections 5000 subject Monte Carlo simulation Dosage RegimenBactericidal CFR95% CI Cefepime 2g q12h99.499.1 99.6 Ceftazidime 1g q8h71.170.4 72.9 Ceftazidime 2g q8h94.293.5 94.8 Imipenem 500mg q6h or 1g q8h99.999.8 100 Meropenem 500mg q6h or 1g q8h98.498.0 98.7 Piperacillin/tazobactam 3.375g q6h97.997.5 98.3 Piperacillin/tazobactam 4.5g q8h95.094.4 95.6 Ciprofloxacin 400mg q12h63.061.7 64.3 Ciprofloxacin 400mg q8h63.361.9 64.6 CFR = Cumulative Fraction of Response against 303 bacteria causing bloodstream infections from the MYSTIC 2003 surveillance study. Bactericidal targets 40% fTMIC for carbapenems, 50% fTMIC for other beta-lactams, and AUC/MIC 125 for ciprofloxacin. Maglio D, et al. Clin Ther 2005;27:1032-42. Rank order of the most common pathogens implicated in NP per model. Prevalence (%) Bacterial PathogenModel IaModel IIbModel IIIc Staphylococcus aureus34.038.94.1 Pseudomonas aerugino