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抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略 肝功能的评价肝功能的评价 uu转氨酶:敏感反映肝细胞的破坏情况。转氨酶:敏感反映肝细胞的破坏情况。 uu丙氨酸氨基转移酶(丙氨酸氨基转移酶(ALTALT) 0-40IU/L 0-40IU/L 浓度:肝脏中最高浓度:肝脏中最高 对肝脏疾病而言,对肝脏疾病而言,ALTALT比比ASTAST特异性更高。特异性更高。 但但ALTALT仍缺乏特异性,有多种原因能造成肝细胞膜仍缺乏特异性,有多种原因能造成肝细胞膜 通透性的改变,如:疲劳、饮酒、感冒甚至情绪因通透性的改变,如:疲劳、饮酒、感冒甚至情绪因 素等等。上述原因造成的转氨酶增高一般不会高于素等等。上述原因造成的转氨酶增高一般不会高于 6060个单位,转氨酶值高于个单位,转氨酶值高于8080个单位就有诊断价值个单位就有诊断价值, 肝功能的评价肝功能的评价 uu天冬氨酸氨基转移酶(天冬氨酸氨基转移酶(ASTAST) 0-37 IU/L 0-37 IU/L 浓度:心肌、肝脏、骨骼肌浓度:心肌、肝脏、骨骼肌 临床一般常作为心肌梗塞和心肌炎的辅助检查。临床一般常作为心肌梗塞和心肌炎的辅助检查。 当谷丙转氨酶当谷丙转氨酶(ALT)(ALT)明显升高,谷草明显升高,谷草(AST)(AST)谷丙谷丙 (ALT)(ALT)比值比值11时,就提示有肝实质的损害。时,就提示有肝实质的损害。 肾功能衰竭会造成肾功能衰竭会造成ASTAST(而不是(而不是ALTALT)的假性降)的假性降 低。低。 uu大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高,但转氨大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高,但转氨 酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比。酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比。 肝功能的评价肝功能的评价 uu碱性磷酸酶(碱性磷酸酶(ALPALP):是催化有机磷酯水解的一):是催化有机磷酯水解的一 组酶。组酶。 uu30-90u/L30-90u/L uu分布于多个脏器,血清分布于多个脏器,血清ALPALP主要来源于肝脏、骨主要来源于肝脏、骨 骼和肠道。骼和肠道。 uu肝胆疾病引起肝胆疾病引起ALPALP升高的原因可能是肝细胞破坏升高的原因可能是肝细胞破坏 致其释放入血,或胆道淤积使各脏器产生的致其释放入血,或胆道淤积使各脏器产生的ALPALP 无法分泌排泄,无法分泌排泄,反流入血而引起反流入血而引起ALPALP明显升高明显升高 。 肝功能的评价肝功能的评价 uuALPALP升高主要用于淤胆的诊断。升高主要用于淤胆的诊断。 uu约约75%75%胆汁淤积的患者胆汁淤积的患者ALPALP升高至正常上限升高至正常上限 (ULN)(ULN)的的4 4倍以上;倍以上; uu各种肝脏疾病均可能导致各种肝脏疾病均可能导致ALPALP升高至升高至3 3倍水平,倍水平, 这种水平的升高缺乏特异性,有时也见于无肝这种水平的升高缺乏特异性,有时也见于无肝 脏受累的其他疾病;脏受累的其他疾病; uu单纯单纯ALPALP升高或与转氨酶升高不匹配,见于胆升高或与转氨酶升高不匹配,见于胆 结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病 的早期及肝外疾病。的早期及肝外疾病。 肝功能的评价肝功能的评价 uu血清中的胆红素大部分来源于衰老红细胞被破血清中的胆红素大部分来源于衰老红细胞被破 坏后产生出来的血红蛋白衍化而成。坏后产生出来的血红蛋白衍化而成。 uu在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做直接胆红素,在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做直接胆红素, 未在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做间接胆红素未在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做间接胆红素 ,二者的和就是总胆红素。,二者的和就是总胆红素。 uu总胆红素的正常值为总胆红素的正常值为1.711.7117.1mol/L(117.1mol/L(1 10mg/L)10mg/L) uu直接胆红素的正常值为直接胆红素的正常值为1.711.717mol/L(17mol/L(1 4mg/L)4mg/L)。 。 uu间接胆红素的正常值为间接胆红素的正常值为1.7-13.7mol1.7-13.7molL L。 肝功能的评价肝功能的评价 uu当血清总胆红素有很大增高时,人的皮肤、眼当血清总胆红素有很大增高时,人的皮肤、眼 睛巩膜、尿液和血清呈现黄色,故称黄疸。睛巩膜、尿液和血清呈现黄色,故称黄疸。 uu当肝脏发生炎症、坏死、中毒等损害时均可以当肝脏发生炎症、坏死、中毒等损害时均可以 引起黄疸,胆道疾病及溶血性疾病也可以引起引起黄疸,胆道疾病及溶血性疾病也可以引起 黄疸。黄疸。 uu一般来说小于一般来说小于34mol34molL L的黄疸,视诊不易察的黄疸,视诊不易察 出,称为隐性黄疸;出,称为隐性黄疸;3434170mol170molL L为轻度黄为轻度黄 疸;疸;170170340mol340molL L为中度黄疸;为中度黄疸; 340mol340molL L为高度黄疸。完全阻塞性黄疸为高度黄疸。完全阻塞性黄疸 340340 510mol510molL L;不完全阻塞者为;不完全阻塞者为170170 265mol265molL L;肝细胞性黄疸为;肝细胞性黄疸为1717200mol200mol L L;溶血性黄疸;溶血性黄疸85mol85molL L。 肝功能的评价肝功能的评价 uu以直接胆红素升高为主常见于原发性胆汁型肝以直接胆红素升高为主常见于原发性胆汁型肝 硬化、胆道梗阻等。硬化、胆道梗阻等。 uu以间接胆红素升高为主常见于溶血性疾病、新以间接胆红素升高为主常见于溶血性疾病、新 生儿黄疸或者输血错误等。生儿黄疸或者输血错误等。 uu肝炎与肝硬化病人的直接胆红素与间接胆红素肝炎与肝硬化病人的直接胆红素与间接胆红素 都可以升高。都可以升高。 肝功能的评价肝功能的评价 uu谷氨酰转移酶(谷氨酰转移酶(GGTGGT)在反映肝细胞坏死损害)在反映肝细胞坏死损害 方面不及谷丙转氨酶(方面不及谷丙转氨酶(ALTALT),但在黄疸鉴别),但在黄疸鉴别 方面有一定意义。方面有一定意义。 uu健康人血清中健康人血清中GGTGGT水平甚低(小于水平甚低(小于4040单位)。单位)。 uu白蛋白及凝血时间:反映肝脏的合成能力。白蛋白及凝血时间:反映肝脏的合成能力。 肝损伤的发生机制肝损伤的发生机制 u免疫介导的肝损伤: 药物作为抗原或半抗原进入体内后, 激活 体内的细胞免疫和体液免疫系统, 通过淋巴 因 子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细 胞毒以及免疫复合物损害肝脏, 导致胆汁淤 积和肝细胞坏死。 肝损伤的发生机制肝损伤的发生机制 u免疫介导的肝损伤的特点: 服药开始后5-90d及离最后一次用药15d之内出现 肝功能障碍。 首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或 白细胞增加。 药物敏感试验为阳性,血清中有自身抗体。 多数情况下不需肝脏活检,然而在需要排除其他 肝损伤病因,至今未知肝毒性药物的损伤等级情况 下可进行肝活检。 肝损伤的发生机制肝损伤的发生机制 u代谢异常引起的肝损伤: 遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低, 使药物 原型和中间代谢产物增加, 通过直接毒性作用损 伤肝细胞; 干扰肝细胞内的代谢过程, 导致肝内胆汁淤积、 脂肪变性和坏死, 或直接破坏肝细胞的基本结构, 导致细胞外漏。 u药物本身的毒性 u影响肝实质摄取 u干扰肝及有机阴离子的转运和排出 药物性肝损伤机制示意图药物性肝损伤机制示意图 药源性肝损害的分型药源性肝损害的分型 uu急性肝损害:首次发病或肝功能持续时间在半年急性肝损害:首次发病或肝功能持续时间在半年 以内。以内。 肝细胞型:肝细胞型:ALTALT上升至正常值上升至正常值2 2倍以上倍以上 ALT/ALP5ALT/ALP5 肝内淤胆型:肝内淤胆型:ALT/ALP2ALT/ALP2 混合型:混合型:ALTALT、ALPALP均升高,均升高,2ALT/ALP52ALT/ALP5 药源性肝损害的分型药源性肝损害的分型 uu慢性肝损害:两次发病或持续时间大于半年。慢性肝损害:两次发病或持续时间大于半年。 慢性肝炎型慢性肝炎型 慢性肝内淤胆型慢性肝内淤胆型 蓄积型蓄积型 肿瘤型肿瘤型 肝损伤的类型肝损伤的类型 uu肝细胞坏死肝细胞坏死 uu药物在肝细胞内代谢后的中间毒性产物可造成药物在肝细胞内代谢后的中间毒性产物可造成 肝细胞坏死肝细胞坏死, , 这些中间产物还可以与蛋白质结合这些中间产物还可以与蛋白质结合, , 引起自身免疫性肝细胞损害。引起自身免疫性肝细胞损害。 uu临床表现类似于病毒性肝炎临床表现类似于病毒性肝炎, , 轻者表现为肝功能轻者表现为肝功能 的异常的异常, , 如转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶升高如转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶升高, , 重者可有恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸等类似重者可有恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸等类似 于急性肝炎的表现。于急性肝炎的表现。 . 1 肝损伤的类型肝损伤的类型 uu肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性 uu肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起 肝细胞的坏死。肝细胞的坏死。 uu病理上表现为病理上表现为 肝细胞内充满脂肪小泡。肝细胞内充满脂肪小泡。 uu临床表现为血清转氨酶升高、肝区胀痛临床表现为血清转氨酶升高、肝区胀痛, , 或伴有或伴有 恶心、呕吐、疲劳等。恶心、呕吐、疲劳等。 肝损伤的类型肝损伤的类型 uu线粒体损伤线粒体损伤 uu胆汁淤积胆汁淤积 化疗药物可引起肝细胞与胆汁排化疗药物可引起肝细胞与胆汁排 泌有关的细胞泌有关的细胞 器的损伤器的损伤, , 或损害毛细胆管、小叶间胆管或损害毛细胆管、小叶间胆管, , 引起引起 胆管结构的破坏、硬化胆管结构的破坏、硬化, , 引起肝内胆汁淤积。引起肝内胆汁淤积。 主要表现为血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰主要表现为血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰 转肽酶明显升高。转肽酶明显升高。 肝损伤的类型肝损伤的类型 uu肝血管损害肝血管损害 uu不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病, , 特别是特别是 大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 。 uu病变的部位为肝静脉的末梢血管或病变的部位为肝静脉的末梢血管或 小叶中央静小叶中央静 脉。脉。 uu临床表现为右上腹痛、门静脉高压临床表现为右上腹痛、门静脉高压 和腹水。和腹水。 uu发生机制和化疗药物引起的肝静脉内皮细发生机制和化疗药物引起的肝静脉内皮细 胞损胞损 害引起静脉硬化和血栓形成有关。害引起静脉硬化和血栓形成有关。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞 大多是特质性的,与剂量无关,无法预期大多是特质性的,与剂量无关,无法预期 。 临床表现多样,可从无症状生化指标异常临床表现多样,可从无症状生化指标异常 至急性黄疸。至急性黄疸。 病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损 伤或血栓症伤或血栓症 如静脉闭塞性疾病(如静脉闭塞性疾病(VODVOD) 。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞 抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大 ,有些药物肝脏毒性可逆,有些即使停药,有些药物肝脏毒性可逆,有些即使停药 仍可造成纤维化或肝硬化。仍可造成纤维化或肝硬化。 如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病 毒性肝炎、营养不良等,会增加抗肿瘤药毒性肝炎、营养不良等,会增加抗肿瘤药 物引起肝损害的可能。物引起肝损害的可能。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。 为了减轻化疗的不良反应,建议对肝脏基础病为了减轻化疗的不良反应,建议对肝脏基础病 同时予以治疗。同时予以治疗。 对于严重肝病的患者,有些化疗药物要避免使对于严重肝病的患者,有些化疗药物要避免使 用或减量应用。用或减量应用。 常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。 化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患 者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活 。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。 20102010版版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南,对于因其,对于因其 他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者, 应常规筛查应常规筛查HBsAgHBsAg;若为阳性,即使;若为阳性,即使HBV DNAHBV DNA 阴性和阴性和ALTALT正常,也应在治疗前正常,也应在治疗前1 1周开始服用拉周开始服用拉 米夫定或其他核苷(酸)类似物。米夫定或其他核苷(酸)类似物。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据病情决定停药在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据病情决定停药 时间:时间: 对于基线对于基线HBV DNA2000 IU/ml2000 IU/ml)者,应持续治疗)者,应持续治疗 到与免疫功能正常的到与免疫功能正常的CHBCHB患者同样的停药标准;患者同样的停药标准; 对对 于预期疗程于预期疗程 1212个月者,可选用个月者,可选用LAMLAM或替比夫定;或替比夫定; 对对 于预期疗程更长者,应优先选用恩替卡韦或于预期疗程更长者,应优先选用恩替卡韦或ADVADV; NANA药物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以药物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以 高度重视;高度重视; IFNIFN类有骨髓抑制作用,应当避免选用。类有骨髓抑制作用,应当避免选用。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。加重肝脏基础病,特别是病毒性肝炎。 目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚 不明确,丙肝患者接受大剂量化疗或干细不明确,丙肝患者接受大剂量化疗或干细 胞移植时,胞移植时,VODVOD发生率似乎有所增加。发生率似乎有所增加。 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 uu改变药物代谢改变药物代谢 肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢,使药肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢,使药 物浓度增加或作用时间延长,从而增加药物的物浓度增加或作用时间延长,从而增加药物的 毒性。毒性。 对肿瘤肝转移的患者,一般建议首次化疗适当对肿瘤肝转移的患者,一般建议首次化疗适当 减量,若肝转移灶对化疗有反应,之后的化疗减量,若肝转移灶对化疗有反应,之后的化疗 可再提高剂量。可再提高剂量。 抗肿瘤药物肝损害的诊断抗肿瘤药物肝损害的诊断 uu19891989年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上 对药物性肝损害达成共识(巴黎共识),将肝对药物性肝损害达成共识(巴黎共识),将肝 损害定义为:血清损害定义为:血清ALTALT或结合胆红素水平升高或结合胆红素水平升高 至正常值上限的至正常值上限的2 2倍以上倍以上, , 或或ASTAST、ALPALP和总胆和总胆 红素水平同时升高,且其中红素水平同时升高,且其中1 1项指标高于正常值项指标高于正常值 上限的上限的2 2倍以上。倍以上。 uu此次会议还指出,其他生化检查指标对肝损害此次会议还指出,其他生化检查指标对肝损害 的诊断是非特异性的;而上述指标增高在正常的诊断是非特异性的;而上述指标增高在正常 值上限值上限2 2倍以内时称为倍以内时称为“ “肝功能检查异常肝功能检查异常” ”,而不,而不 宜称之为宜称之为“ “肝损害肝损害” ”。 抗肿瘤药物肝损害的诊断抗肿瘤药物肝损害的诊断 uu抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难,一般符合抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难,一般符合 以下条件时,认为药物性肝损害的可能性较大以下条件时,认为药物性肝损害的可能性较大 :化疗前无肝脏基础病,化疗后出现临床症状:化疗前无肝脏基础病,化疗后出现临床症状 或血生化异常,停药后肝损害改善,再次用药或血生化异常,停药后肝损害改善,再次用药 后肝损害出现更加迅速和严重。后肝损害出现更加迅速和严重。 uu鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其 他药物引起的肝损害等。他药物引起的肝损害等。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整烷化剂烷化剂 uu环磷酰胺环磷酰胺 在肝脏代谢为活性产物。在肝脏代谢为活性产物。 环磷酰胺引起的肝毒性并不常见,偶有肝功能环磷酰胺引起的肝毒性并不常见,偶有肝功能 异常的报道,可能的机制是特质性反应,而非异常的报道,可能的机制是特质性反应,而非 对肝细胞的直接损害。对肝细胞的直接损害。 虽然肝功能异常时,肝脏毒性并未增加,但通虽然肝功能异常时,肝脏毒性并未增加,但通 常建议血清常建议血清BILBIL介于介于3.15 mg/dl3.15 mg/dl之间或之间或AST AST 180 IU/L180 IU/L时,环磷酰胺减量时,环磷酰胺减量25%25%;BIL 5 BIL 5 mg/dlmg/dl时停用。时停用。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整烷化剂烷化剂 uu异环磷酰胺:肝功能异常的发生率约为异环磷酰胺:肝功能异常的发生率约为3%3%。一。一 般情况下,肝功能异常时无需减量。肝功能明般情况下,肝功能异常时无需减量。肝功能明 显异常,如显异常,如AST 300 IU/LAST 300 IU/L或或BIL 3 mg/dlBIL 3 mg/dl时,时, 建议减量建议减量25%25%。 uu除环磷酰胺及异环磷酰胺外,其他烷化剂的肝除环磷酰胺及异环磷酰胺外,其他烷化剂的肝 毒性罕见,有肝脏基础病时一般也无需减量。毒性罕见,有肝脏基础病时一般也无需减量。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整亚硝基脲亚硝基脲 uu亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备 ,增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害,增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害 时需调整亚硝脲类药物的剂量,但尚无规范可时需调整亚硝脲类药物的剂量,但尚无规范可 供参考。供参考。 uu卡莫司汀:卡莫司汀:20%25%20%25%使用卡莫司汀的患者会出使用卡莫司汀的患者会出 现现BILBIL、ALPALP和和ASTAST的升高,肝功能损害有可能的升高,肝功能损害有可能 延迟至治疗后延迟至治疗后4 4个月出现。应用常规剂量时,肝个月出现。应用常规剂量时,肝 功能异常通常是轻度的,并且在短时间内即可功能异常通常是轻度的,并且在短时间内即可 恢复正常。恢复正常。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 uu蒽环类抗生素:代表药物阿霉素蒽环类抗生素:代表药物阿霉素 在肝脏代谢,在肝脏代谢,80%80%经胆汁排泄。经胆汁排泄。 胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除,胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除, 使毒性增加(如骨髓抑制、口炎)。使毒性增加(如骨髓抑制、口炎)。 肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢,也肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢,也 不增加肝脏毒性。不增加肝脏毒性。 肝功能异常时,按如下标准减量:肝功能异常时,按如下标准减量:BIL 1.23 BIL 1.23 mg/dlmg/dl或或AST 24AST 24倍倍ULNULN,减量,减量50%50%;BIL 3 BIL 3 mg/dlmg/dl或或AST 4AST 4倍倍ULNULN,减量,减量75%75%。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 uu米托蒽醌:在肝功能改变特别是高胆红素血症米托蒽醌:在肝功能改变特别是高胆红素血症 时米托蒽醌的清除减少,可引起转氨酶一过性时米托蒽醌的清除减少,可引起转氨酶一过性 升高。轻度肝功能异常时(升高。轻度肝功能异常时(BIL 1.53mg/dlBIL 1.53mg/dl) 建议减量建议减量50%50%,严重肝功能损害时(,严重肝功能损害时(BIL 3 BIL 3 mg/dlmg/dl)减量)减量75%75%。 uu博来霉素:博来霉素:50%50%经尿排泄,其余在多种组织内经尿排泄,其余在多种组织内 灭活,较少引起肝功能异常。灭活,较少引起肝功能异常。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 uu丝裂霉素:主要在肝脏代谢,虽然肝毒性少见丝裂霉素:主要在肝脏代谢,虽然肝毒性少见 ,但有大剂量丝裂霉素引起,但有大剂量丝裂霉素引起VODVOD和转氨酶升高和转氨酶升高 的报道。的报道。BIL 1.53 mg/dlBIL 1.53 mg/dl减量减量50%50%,BIL BIL 3.1 mg/dl3.1 mg/dl减量减量75%75%。 uu达卡巴嗪:在肝微粒体代谢,肝功能异常会增达卡巴嗪:在肝微粒体代谢,肝功能异常会增 加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性,可累及加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性,可累及 中小血管,表现为急性血管闭塞,与典型中小血管,表现为急性血管闭塞,与典型VODVOD 有所不同。有所不同。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整- -抗代谢类药物抗代谢类药物 uu该类药物主要在肝脏代谢,所致肝损害的表现该类药物主要在肝脏代谢,所致肝损害的表现 复杂多样,肝功能出现异常时通常须减量。复杂多样,肝功能出现异常时通常须减量。 uu阿糖胞苷:阿糖胞苷: 大部分经肝脏代谢,严重肝功能不全时须减量大部分经肝脏代谢,严重肝功能不全时须减量 ,以避免治疗相关中枢神经系统毒性。,以避免治疗相关中枢神经系统毒性。 37%85%37%85%的白血病患者使用该药时出现肝功能的白血病患者使用该药时出现肝功能 损害,但往往由多因素混杂(如同时存在溶血损害,但往往由多因素混杂(如同时存在溶血 、脓肿等)引起。、脓肿等)引起。 该药较少引起胆汁淤滞。该药较少引起胆汁淤滞。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整- -抗代谢类药物抗代谢类药物 uu氟尿嘧啶和卡培他滨:氟尿嘧啶和卡培他滨: 氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶(氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶(DPDDPD )代谢,因此在肝功能衰竭时)代谢,因此在肝功能衰竭时 血清胆红素(血清胆红素( BILBIL)5 mg/dl5 mg/dl应避免静脉用药。应避免静脉用药。 其导致的肝损害罕有报道,肝功能异常多出现其导致的肝损害罕有报道,肝功能异常多出现 在与其他药物(如奥沙利铂等)合用时。在与其他药物(如奥沙利铂等)合用时。 氟尿嘧啶有致肝脂肪变性的风险。氟尿嘧啶有致肝脂肪变性的风险。 卡培他滨主要经小肠吸收,在肿瘤组织内转化 为氟尿嘧啶,因此肝功能不良并未影响其代谢 ,应用中无须减量,亦不引起肝损害。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整 - - 抗代谢类药物抗代谢类药物 uu脱氧氟尿苷:多用于肝动脉灌注化疗,其肝毒脱氧氟尿苷:多用于肝动脉灌注化疗,其肝毒 性较静脉氟尿嘧啶有所增加,可引起肝细胞损性较静脉氟尿嘧啶有所增加,可引起肝细胞损 伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖 性,大多可于停药后减轻,若出现继发性硬化性,大多可于停药后减轻,若出现继发性硬化 性胆管炎,则病情不可逆转。性胆管炎,则病情不可逆转。 uu吉西他滨:通常引起一过性转氨酶升高,一般吉西他滨:通常引起一过性转氨酶升高,一般 无须减量。无须减量。BILBIL升高时肝毒性风险增加,建议减升高时肝毒性风险增加,建议减 量。量。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整 - - 抗代谢类药物抗代谢类药物 uu甲氨蝶呤:甲氨蝶呤: 应用标准剂量时,大多以原形从尿中排泄;大剂应用标准剂量时,大多以原形从尿中排泄;大剂 量应用时部分经肝脏代谢。量应用时部分经肝脏代谢。 该药通常引起转氨酶和(或)乳酸脱氢酶(该药通常引起转氨酶和(或)乳酸脱氢酶(LDHLDH )一过性升高,每日连续给药所致的肝损害比间)一过性升高,每日连续给药所致的肝损害比间 隔给药重,但停药一个月内均可恢复。隔给药重,但停药一个月内均可恢复。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整 - - 抗代谢类药物抗代谢类药物 uu甲氨蝶呤:甲氨蝶呤: 大剂量应用可引起大剂量应用可引起60%80%60%80%的患者转氨酶急剧的患者转氨酶急剧 升高升高 为正常上限(为正常上限(ULNULN)的)的210210倍倍 ,但通常于,但通常于 1212周内自行恢复。周内自行恢复。 长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化,偶有在长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化,偶有在 肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝纤维化基础上引起肝癌的报道。 肝功能不良时不一定减量,出现大量胸腹水时应肝功能不良时不一定减量,出现大量胸腹水时应 先行引流,否则须减量。先行引流,否则须减量。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整- -抗代谢类药物抗代谢类药物 uu甲氨蝶呤:甲氨蝶呤: 大剂量应用可引起大剂量应用可引起60%80%60%80%的患者转氨酶急剧的患者转氨酶急剧 升高升高 为正常上限(为正常上限(ULNULN)的)的210210倍倍 ,但通常于,但通常于 1212周内自行恢复。周内自行恢复。 长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化,偶有在长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化,偶有在 肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝纤维化基础上引起肝癌的报道。 肝功能不良时不一定减量,出现大量胸腹水时应肝功能不良时不一定减量,出现大量胸腹水时应 先行引流,否则须减量。先行引流,否则须减量。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整作用于微管作用于微管 uu在肝功能异常时,该类药物须减量。在肝功能异常时,该类药物须减量。 uu长春碱类及依托泊甙:长春碱类及依托泊甙: 主要在肝脏代谢,通过胆汁排泄。主要在肝脏代谢,通过胆汁排泄。 肝功能不全时须按下述标准调整剂量:肝功能不全时须按下述标准调整剂量:BIL BIL 1.23 mg/dl1.23 mg/dl或天冬氨酸氨基转移酶(或天冬氨酸氨基转移酶(ASTAST) 60180 IU/L60180 IU/L,减量,减量50%50%;BIL 35 mg/dlBIL 35 mg/dl,减量,减量 75%75%;BIL5 mg/dlBIL5 mg/dl或或AST 180 IU/LAST 180 IU/L,停药。,停药。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整作用于微管作用于微管 uu长春碱类及依托泊甙:长春碱类及依托泊甙: 长春碱类可引起一过性转氨酶升高。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。 依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性;大剂量时依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性;大剂量时 可引起可引起BILBIL、转氨酶、碱性磷酸酶(、转氨酶、碱性磷酸酶(ALPALP)升高)升高 ,约在用药,约在用药3 3周后出现,一般于周后出现,一般于1212周后缓解,无周后缓解,无 永久损害。永久损害。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整作用于微管作用于微管 uu紫杉类:紫杉类: 通过肝细胞色素通过肝细胞色素P450P450代谢,胆汁排泄。代谢,胆汁排泄。 转氨酶、转氨酶、ALPALP轻度升高可降低紫杉醇清除,增加药物毒轻度升高可降低紫杉醇清除,增加药物毒 性。性。 减量原则:减量原则:BIL1.5 mg/dlBIL1.5 mg/dl、AST2AST2倍倍ULNULN,总剂量,总剂量 1.51.5倍倍ULNULN,同时,同时ALP2.5ALP2.5 倍倍ULNULN时,禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相时,禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相 关,且无蓄积。关,且无蓄积。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整铂类铂类 uu铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时,奥铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时,奥 沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶 轻度升高,偶引起脂肪变性和胆汁淤积。轻度升高,偶引起脂肪变性和胆汁淤积。 uu 奥沙利铂可致肝窦损伤。奥沙利铂可致肝窦损伤。 治疗方法:谷氨酰胺(是合成肝脏主要抗氧化治疗方法:谷氨酰胺(是合成肝脏主要抗氧化 物质谷胱甘肽的重要部分),如出现静脉闭塞物质谷胱甘肽的重要部分),如出现静脉闭塞 则可能需要抗凝血药物。则可能需要抗凝血药物。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整伊立替康伊立替康 uu该药在肝脏代谢,主要以原型从肝脏清除。该药在肝脏代谢,主要以原型从肝脏清除。 uuBILBIL异常时须调整剂量:异常时须调整剂量:BIL 1.01.5 mg/dlBIL 1.01.5 mg/dl,须,须 减量;减量;BIL 1.53.0 ULNBIL 1.53.0 ULN,剂量应减至,剂量应减至200 200 mg/mmg/m 2 2 ,以减轻不良反应(腹泻、中性粒细胞,以减轻不良反应(腹泻、中性粒细胞 减少)。减少)。 uu转氨酶升高不增加该药肝毒性。转氨酶升高不增加该药肝毒性。 uu该药可致脂肪性肝炎(以脂肪变性、小叶炎症该药可致脂肪性肝炎(以脂肪变性、小叶炎症 、肝细胞气球样变为病理特征)、肝细胞气球样变为病理特征) 治疗:对于出现脂肪性肝炎且合并有代谢综合治疗:对于出现脂肪性肝炎且合并有代谢综合 征的患者需要使用胰岛素增敏剂(如吡格列酮征的患者需要使用胰岛素增敏剂(如吡格列酮 等)等) 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整门冬酰胺酶门冬酰胺酶 uu该药的清除不依赖于肝肾功能,因此肝功能异该药的清除不依赖于肝肾功能,因此肝功能异 常时一般不须调整剂量。常时一般不须调整剂量。42%87%42%87%的患者出现的患者出现 肝脂肪变性,该药还可引起转氨酶、肝脂肪变性,该药还可引起转氨酶、BILBIL、ALPALP 中度可逆性升高。中度可逆性升高。 抗肿瘤药物的剂量调整抗肿瘤药物的剂量调整靶向药物靶向药物 uu伊马替尼:通过细胞色素伊马替尼:通过细胞色素P450P450代谢,代谢,1%5%1%5%的的 患者出现患者出现ALT/ASTALT/AST升高,多见于治疗第升高,多见于治疗第1 1年。有年。有 严重肝毒性的报道。中重度肝功能异常时无须严重肝毒性的报道。中重度肝功能异常时无须 减量,最大推荐剂量仍为减量,最大推荐剂量仍为500 mg/d500 mg/d。 uu拉帕替尼:严重肝损害时须由拉帕替尼:严重肝损害时须由1250 mg/d1250 mg/d减至减至 750 mg/d750 mg/d。 uu索拉非尼:索拉非尼: BIL 1.53.0 ULNBIL 1.53.0 ULN,减至,减至200 mg200 mg, 每日每日2 2次;次;BIL3.0 ULNBIL3.0 ULN时,不建议使用。时,不建议使用。 uu厄洛替尼:主要在肝脏代谢,肝毒性罕见。肝厄洛替尼:主要在肝脏代谢,肝毒性罕见。肝 功能异常时建议由功能异常时建议由150 mg/d150 mg/d减至减至75 mg/d75 mg/d。 抗肿瘤药物肝损害的诊断抗肿瘤药物肝损害的诊断 uu抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难,一般符合抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难,一般符合 以下条件时,认为药物性肝损害的可能性较大以下条件时,认为药物性肝损害的可能性较大 : 化疗前无肝脏基础病,化疗后出现临床症状或化疗前无肝脏基础病,化疗后出现临床症状或 血生化异常,停药后肝损害改善,再次用药后血生化异常,停药后肝损害改善,再次用药后 肝损害出现更加迅速和严重。肝损害出现更加迅速和严重。 鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其 他药物引起的肝损害等。他药物引起的肝损害等。 药物性肝损害的判断原则药物性肝损害的判断原则 uu警惕药物性肝损害的可能,其判断的总体原则警惕药物性肝损害的可能,其判断的总体原则 为,具备下述条件者应于为,具备下述条件者应于1 1周后复查:周后复查:ALT23ALT23 倍倍ULNULN或或ALP1.25ALP1.25倍倍ULNULN或总胆红素(或总胆红素(TBilTBil) 1.51.5倍倍ULNULN;出现下述情况时停药:;出现下述情况时停药:ALT35ALT35 倍倍ULNULN或或ALP1.5ALP1.5倍倍ULNULN或或TBil2TBil2倍倍ULNULN。 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 uu 解毒组合解毒组合 葡醛内酯:与毒物结合为无毒的葡萄糖醛酸结葡醛内酯:与毒物结合为无毒的葡萄糖醛酸结 合物后由尿排出。合物后由尿排出。 谷胱甘肽:通过巯基与体内自由基结合,保护谷胱甘肽:通过巯基与体内自由基结合,保护 细胞膜。细胞膜。 水飞蓟素:竞争结合毒物的受体,防止四氯化水飞蓟素:竞争结合毒物的受体,防止四氯化 碳、乙醇等进入细胞。碳、乙醇等进入细胞。 硫普罗宁:巯基类,可有效降低肝细胞线粒体硫普罗宁:巯基类,可有效降低肝细胞线粒体 中中ATPATP酶活性,酶活性,ATPATP含量升高,使肝细胞电子含量升高,使肝细胞电子 传递功能恢复正常;通过巯基与体内自由基结传递功能恢复正常;通过巯基与体内自由基结 合,保护细胞膜。合,保护细胞膜。 甘草类甘草类 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 uu降酶组合降酶组合 联苯双酯:近期作用肯定,远期疗效较差。联苯双酯:近期作用肯定,远期疗效较差。 甘草酸:慢性肝损害降酶作用肯定。甘草酸:慢性肝损害降酶作用肯定。 双环醇双环醇: :为联苯双酯类似物,用于治疗慢性肝炎为联苯双酯类似物,用于治疗慢性肝炎 所致的氨基转移酶升高。还具有抗乙肝病毒活所致的氨基转移酶升高。还具有抗乙肝病毒活 性。性。 其他其他 :云芝肝泰、二异丙胺(肝乐):云芝肝泰、二异丙胺(肝乐) 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 uu利胆疗法利胆疗法 门冬氨酸钾镁:降胆红素,防止肝坏死,促进门冬氨酸钾镁:降胆红素,防止肝坏死,促进 肝细胞再生。肝细胞再生。 考来烯胺(消胆胺):阴离子交换树脂,亲和考来烯胺(消胆胺):阴离子交换树脂,亲和 胆盐胆盐 熊去氧胆酸:促进内源性胆汁酸分泌,减少重熊去氧胆酸:促进内源性胆汁酸分泌,减少重 吸收。增加胆汁转运蛋白活性。吸收。增加胆汁转运蛋白活性。 苯巴比妥:肝微粒体酶诱导剂;促进苯巴比妥:肝微粒体酶诱导剂;促进 球蛋白和球蛋白和 胆红素结合,增加转运;增加肝细胞膜钠胆红素结合,增加转运;增加肝细胞膜钠- -钾钾 ATPATP酶活性。酶活性。 其他:腺苷蛋氨酸、茵栀黄其他:腺苷蛋氨酸、茵栀黄 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 uu护膜护膜 多烯磷脂酰胆碱:作为外源性磷脂成分,对肝多烯磷脂酰胆碱:作为外源性磷脂成分,对肝 细胞的再生和重构具有重要作用,并能增加磷细胞的再生和重构具有重要作用,并能增加磷 脂依赖性酶类的活性。脂依赖性酶类的活性。 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 uu肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 尽管具有解毒、消炎、利尿和抗过敏作用,但尽管具有解毒、消炎、利尿和抗过敏作用,但 只有对于发病机制与超敏反应有关的肝肉芽肿只有对于发病机制与超敏反应有关的肝肉芽肿 患者,才可考虑短程适量使用激素治疗,能改患者,才可考虑短程适量使用激素治疗,能改 善全身症状和肝功能、促进肉芽肿消散。善全身症状和肝功能、促进肉芽肿消散。 对于肝内胆汁淤积,即使是免疫特异性介导的对于肝内胆汁淤积,即使是免疫特异性介导的 肝内胆汁淤积,疗效尚难肯定。肝内胆汁淤积,疗效尚难肯定。 对其他急慢性(包括肝衰竭)
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