先天性心血管病相关的肺高血压陈灏珠

先天性心血管病相关的肺高血压先天性心血管病相关的肺高血压 防治进展防治进展 陈灏珠陈灏珠 复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所上海市心血管病研究所 CHEN HZCHEN HZ 肺高血压肺高血压 肺高血压（肺高血压（pulmonary hypertensionpulmonary hypertension，简称，简称 肺高压，肺高压，PHPH）是一大类以肺循环血压增高）是一大类以肺循环血压增高 ，伴有或不伴有小肺动脉病变为特征的恶，伴有或不伴有小肺动脉病变为特征的恶 性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚 至死亡。它包括肺动脉高压、肺静脉高压至死亡。它包括肺动脉高压、肺静脉高压 和两者的混合。和两者的混合。 20102010年中国肺高血压诊治指南年中国肺高血压诊治指南 肺高血压的定义肺高血压的定义 据据20082008年第年第4 4届世界肺高血压会议（美国加州届世界肺高血压会议（美国加州 Dana PointDana Point市）修订：市）修订： l l肺高血压：休息时肺动脉平均压肺高血压：休息时肺动脉平均压 25mmHg 25mmHg （正常为（正常为820mmHg820mmHg） l l临界肺高血压：肺动脉平均压临界肺高血压：肺动脉平均压 2124mmHg2124mmHg 肺高血压的分类肺高血压的分类 据据20082008年第年第4 4届世界肺高血压会议修订的临床诊断届世界肺高血压会议修订的临床诊断 分类，将肺高血压分为分类，将肺高血压分为5 5大类和大类和2828个亚类：个亚类： 1. 1.肺动脉高压肺动脉高压（pulmonary arterial hypertensionpulmonary arterial hypertension） 肺静脉阻塞性病和（或）肺毛细血管多发性血管病肺静脉阻塞性病和（或）肺毛细血管多发性血管病 2. 2.左心疾病所致的肺高血压左心疾病所致的肺高血压 3. 3.肺部疾病和（或）缺氧所致的肺高血压肺部疾病和（或）缺氧所致的肺高血压 4. 4.慢性血栓栓塞性肺高血压慢性血栓栓塞性肺高血压 5. 5.肺高血压由于不明的多种因素机制所致肺高血压由于不明的多种因素机制所致 Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43 肺动脉高压的分类肺动脉高压的分类 肺高血压的第肺高血压的第1 1类肺动脉高压又被分为类肺动脉高压又被分为5 5类：类： 1. 1.特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 2. 2.遗传性肺动脉高压遗传性肺动脉高压 3. 3.药物和毒物诱发的肺动脉高压药物和毒物诱发的肺动脉高压 4. 4.有关因素所致肺动脉高压有关因素所致肺动脉高压 5. 5.新生儿持续性肺高血压新生儿持续性肺高血压 Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43 先天性心血管病相关肺动脉高压先天性心血管病相关肺动脉高压 肺动脉高压的第肺动脉高压的第4 4类类有关因素所致肺动脉高压有关因素所致肺动脉高压中，中， 包含了先天性心脏病相关肺动脉高压（第包含了先天性心脏病相关肺动脉高压（第4 4类）类） 1. 1.结缔组织病结缔组织病 2.HIV2.HIV感染感染 3. 3.门脉高压门脉高压 4. 4.先天性心脏病先天性心脏病 5. 5.血吸虫病血吸虫病 6. 6.慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血 Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43Simmoneau G,et al. JACC 2009,54:S43 先天性心血管病相关肺动脉高压先天性心血管病相关肺动脉高压 的种类和发生机制的种类和发生机制 1. 1.三尖瓣前左至右分流的先心病三尖瓣前左至右分流的先心病。长期使肺长期使肺 循环的血流量增多，通过机械方式作用于肺循环的血流量增多，通过机械方式作用于肺 血管壁内皮细胞，破坏血管壁的完整性，血血管壁内皮细胞，破坏血管壁的完整性，血 管重构，导致肺血管疾病。代表性的病种是管重构，导致肺血管疾病。代表性的病种是 大的房间隔缺损、肺静脉畸形引流等大的房间隔缺损、肺静脉畸形引流等 2. 2.三尖瓣后左至右分流的先心病三尖瓣后左至右分流的先心病。如大的心如大的心 室间隔缺损、主肺动脉隔缺损、动脉导管未室间隔缺损、主肺动脉隔缺损、动脉导管未 闭，肺血流量增多，而且闭，肺血流量增多，而且婴儿出生后婴儿出生后，其肺其肺 动脉中膜平滑肌应逐渐变薄，肺血管阻力应动脉中膜平滑肌应逐渐变薄，肺血管阻力应 逐渐降低的过程延缓逐渐降低的过程延缓，肺动脉压和阻力持续肺动脉压和阻力持续 增高增高。与三尖瓣前分流相比发生严重和不可。与三尖瓣前分流相比发生严重和不可 逆的肺血管损伤的发生率更高。逆的肺血管损伤的发生率更高。 3. 3.复合的先心病复合的先心病。如房室间隔联合缺损、如房室间隔联合缺损、 主动脉干永存、单心室、大血管转位伴室主动脉干永存、单心室、大血管转位伴室 间隔缺损和间隔缺损和/ /或动脉导管未闭等，解剖和生或动脉导管未闭等，解剖和生 理变化复杂，引起的肺血管损伤更为严重理变化复杂，引起的肺血管损伤更为严重 。 4. 4.手术纠治后的先心病手术纠治后的先心病。有些病人肺动脉有些病人肺动脉 压仍持续增高或好转一段时期后再增高。压仍持续增高或好转一段时期后再增高。 5. 5. 先心病中的左心疾病先心病中的左心疾病。包括左心瓣膜病包括左心瓣膜病 （主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全或狭窄（主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全或狭窄 等），左心室收缩功能和舒张功能不全，等），左心室收缩功能和舒张功能不全， 使左房压增高，压力逆转致肺动脉压增高使左房压增高，压力逆转致肺动脉压增高 。此时肺血管阻力正常或近乎正常（。此时肺血管阻力正常或近乎正常（10 Wood10 Wood单单 位，肺动脉压位，肺动脉压 或或= =主动脉压者主动脉压者不宜施行缺不宜施行缺 损修补或封堵损修补或封堵（即使是活瓣式）。此时缺（即使是活瓣式）。此时缺 损的存在适足以松解右心室的负担，增加损的存在适足以松解右心室的负担，增加 体循环的排血，对病人反而有利。事实上体循环的排血，对病人反而有利。事实上 对特发性肺动脉高压病人心房间隔缺损成对特发性肺动脉高压病人心房间隔缺损成 形术是一项常被选用的姑息性手术。形术是一项常被选用的姑息性手术。 4. 4. 艾森门格综合征病人由于严重缺氧或心艾森门格综合征病人由于严重缺氧或心 衰，以致重度失健可及早（不待肝、肾功衰，以致重度失健可及早（不待肝、肾功 能衰竭）考虑施行能衰竭）考虑施行双肺移植并兼作缺损修双肺移植并兼作缺损修 补补（成年病人术后（成年病人术后1 1年生存率为年生存率为55%55%）或或 心肺同时移植心肺同时移植。后者手术操作较易，气道。后者手术操作较易，气道 和血供保留，呼吸机制维持，生存率高（和血供保留，呼吸机制维持，生存率高（ 术后术后1 1年生存率为年生存率为70%70%）。）。 5. 5. 除非绝对需要艾森门格综合征病人宜尽除非绝对需要艾森门格综合征病人宜尽 量量避免施行非心脏性手术避免施行非心脏性手术。因其对麻醉和。因其对麻醉和 手术所引起的血流动力变化极为敏感，导手术所引起的血流动力变化极为敏感，导 致其血流动力脆弱的平衡被打乱而致循环致其血流动力脆弱的平衡被打乱而致循环 衰竭。衰竭。 6. 6. 左心疾病病人终末期心衰伴可逆性肺高左心疾病病人终末期心衰伴可逆性肺高 血压为血压为心脏移植术指征心脏移植术指征，如肺高血压严重，如肺高血压严重 或为不可逆性为或为不可逆性为心肺移植术指征心肺移植术指征。 先天性心血管病相关肺动脉高压先天性心血管病相关肺动脉高压 的防治的防治 以扩张肺动脉降低肺动脉阻力和血压为目标以扩张肺动脉降低肺动脉阻力和血压为目标 的靶向药物治疗，包括：钙通道阻滞剂、前的靶向药物治疗，包括：钙通道阻滞剂、前 列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷 酸二酯酶抑制剂、酸二酯酶抑制剂、RhoRho激酶抑制剂等，通过激酶抑制剂等，通过 抑制使血管收缩和细胞增生的有关细胞通道抑制使血管收缩和细胞增生的有关细胞通道 而使血管扩张。而使血管扩张。 （二）内科药物治疗（二）内科药物治疗 1. 1. 钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂。最早也最广泛应用，但缺最早也最广泛应用，但缺 乏对照研究。目前认为要大剂量口服（如氨乏对照研究。目前认为要大剂量口服（如氨 氯地平氯地平2030mg/2030mg/日，硝苯地平日，硝苯地平180240mg/180240mg/ 日，地尔硫卓日，地尔硫卓720960mg/720960mg/日），并用于急性日），并用于急性 肺血管扩张试验阳性的病人。可改善生活质肺血管扩张试验阳性的病人。可改善生活质 量、心功能级别（量、心功能级别（WHOWHO心功能分级）和生心功能分级）和生 存率。主要不良反应是使系统动脉血压也降存率。主要不良反应是使系统动脉血压也降 低，有些还引起心率增快。低，有些还引起心率增快。 （1 1）腺苷（）腺苷（iviv泵入）泵入） 20102010年中国肺高血压诊治指南推荐的年中国肺高血压诊治指南推荐的 急性肺血管扩张试验药物和方法急性肺血管扩张试验药物和方法 起始剂量起始剂量50g/50g/（kgminkgmin） 每每2 2分钟增加分钟增加25g/25g/（kgminkgmin） 至最大剂量至最大剂量200300g/200300g/（kgminkgmin ）或最能耐受量）或最能耐受量 在泵入过程中采集肺动脉压最大在泵入过程中采集肺动脉压最大 下降幅度值下降幅度值 （2 2）伊洛前列素（雾化吸入取代）伊洛前列素（雾化吸入取代NONO吸入）吸入） 用空气压缩式或超声雾化吸入设备用空气压缩式或超声雾化吸入设备 以原液或生理盐水以原液或生理盐水1:11:1稀释后吸入稀释后吸入 起始剂量起始剂量20g20g 持续持续1010分钟以上分钟以上 采集从吸入开始后至吸入停止后采集从吸入开始后至吸入停止后1515 分钟内肺动脉压力最大下降幅度分钟内肺动脉压力最大下降幅度 1. 1.肺动脉平均压下降肺动脉平均压下降10mmHg10mmHg 2. 2.肺动脉平均压绝对值肺动脉平均压绝对值 40mmHg40mmHg 3. 3.心排血量增加或不变心排血量增加或不变 上述上述3 3项同时具备项同时具备 急性肺血管扩张试验阳性标准急性肺血管扩张试验阳性标准 WHOWHO心功能分级评价标准心功能分级评价标准 级级 患者体力活动动不受限，日常体力活动动不会导导致 气短、乏力、胸痛或黑蒙 级级 患者体力活动轻动轻 度受限，休息时时无不适，但日 常活动动会出现现气短、乏力、胸痛或近乎晕晕厥 级级 患者体力活动动明显显受限，休息时时无不适，但低 于日常活动动量时时即出现现气短、乏力、胸痛或近 乎晕晕厥 级级 患者不能进进行任何体力活动动，有右心衰竭的征 象，休息时时可有气短和（或）乏力，任何体力 活动动都可加重症状 2. 2. 前列环素及其类似物。前列环素及其类似物。应用已有应用已有1010余年余年 历史，有随机对照试验用于艾森门格尔综历史，有随机对照试验用于艾森门格尔综 合症。合症。 l l依前列醇（依前列醇（epoprostenolepoprostenol） 应用最早，可应用最早，可 改善症状、运动耐量（改善症状、运动耐量（6 6分钟步行距离试验分钟步行距离试验 ）和血流动力，提高生活质量和生存率。）和血流动力，提高生活质量和生存率。 剂量每分钟剂量每分钟216g/kg216g/kg，最多用到，最多用到30g/kg30g/kg l l曲前列尼尔（曲前列尼尔（treprostiniltreprostinil） 持续皮下或静持续皮下或静 脉输注，常用剂量为脉输注，常用剂量为5080g/5080g/（kgminkgmin） l l伊洛前列素（伊洛前列素（iloprostiloprost） 雾化吸入应用方雾化吸入应用方 便，但半衰期短，每日需吸入便，但半衰期短，每日需吸入6969次，每次次，每次 1020g1020g。静脉应用需从中心静脉泵入，起。静脉应用需从中心静脉泵入，起 始剂量始剂量0.5ng/0.5ng/（kgminkgmin），逐渐增高至），逐渐增高至4ng/4ng/ （kgminkgmin） l l贝前列素（贝前列素（beraprostberaprost） 口服给药，仅在口服给药，仅在 日本被认可应用日本被认可应用 前列环素类药物有面红、头痛、恶心、腹泻前列环素类药物有面红、头痛、恶心、腹泻 等副作用等副作用 3. 3.内皮素受体阻滞剂。内皮素受体阻滞剂。有用于艾森门格尔综合有用于艾森门格尔综合 症的随机对照试验。症的随机对照试验。 l l波生坦（波生坦（bosentanbosentan）为非选择性内皮素受体）为非选择性内皮素受体 阻滞剂，口服阻滞剂，口服125mg 2125mg 2次次/ /日，适用于日，适用于WHOWHO分级分级 到到级病人，可改善运动耐量，功能级别，级病人，可改善运动耐量，功能级别， 血流动力情况等，但有致肝功能损害的副作用血流动力情况等，但有致肝功能损害的副作用 。 l l西他生坦（西他生坦（sitaxsentansitaxsentan）为选择性内皮素受）为选择性内皮素受 体体A A拮抗剂，每日口服拮抗剂，每日口服100mg100mg，适用于，适用于WHOWHO 和和级病人，也能致肝功能损害。级病人，也能致肝功能损害。 l l安立生坦（安立生坦（ambrisentanambrisentan）为口服选择性内皮）为口服选择性内皮 素受体素受体A A拮抗剂，肝功能损害较轻。拮抗剂，肝功能损害较轻。 4. 4. 磷酸二酯酶磷酸二酯酶-5-5抑制剂抑制剂 l l西地那非（西地那非（sidenafilsidenafil）通过持续增高环磷）通过持续增高环磷 酸鸟苷水平使肺血管扩张，与吸入酸鸟苷水平使肺血管扩张，与吸入NONO效果效果 类似，选择性地扩张肺动脉。推荐剂量为类似，选择性地扩张肺动脉。推荐剂量为 20mg 320mg 3次次/ /日，可改善运动耐量和血流动力日，可改善运动耐量和血流动力 情况，用到情况，用到80mg 380mg 3次次/ /日也安全。日也安全。 l l伐地那非（伐地那非（vardenafilvardenafil）5mg 15mg 1次次/ /日，持续日，持续 2424周后增至周后增至5mg 25mg 2次次/ /日日 l l他达那非（他达那非（tadalafiltadalafil）已在欧美上市）已在欧美上市 5. Rho5. Rho激酶抑制剂激酶抑制剂 分子生物学研究发现小分子生物学研究发现小GTPGTP结合蛋白中的结合蛋白中的RhoRho 可介导细胞内信号通路（可介导