【精品】jco解读：绝经前女性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的讨论91

JCO解读：绝经前女性乳腺癌患者辅 助内分泌治疗的讨论 Marina Parton and Ian E. Smith:Controversies in the Management of Patients With Breast Cancer:Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Women.JCO,26(5),2008,745-752 序言 大约20的女性乳腺癌患者发病年龄小于50 岁，而其中的60是雌激素受体（ER）阳性 的。 而在其余的50岁以上的患者中，ER阳性比例 则达到80。 他莫昔芬作为最主要的术后辅助内分泌治疗 手段，已经应用了很多年。 但是近年来随着芳香化酶抑制剂（AI）在绝经后妇 女中治疗的发展，重新引起了我们对绝经前妇女雌 激素抑制治疗的作用以及最佳用药持续时间等问题 的兴趣。这是一个重要的问题。 因为治疗可能会导致生理上的和情绪上的改变，包 括性功能障碍，排尿困难，潮热，和认知行为异常 长远问题还包括不育，骨质疏松和心血管意外。 许多绝经前妇女已经准备好了承受可能出现 的大量的症状，从而获得可能只是微小的治 疗获益；但是对于部分妇女来说，上述这些 症状也许是不能接受的。 因此本文我们讨论ER阳性的乳腺癌病例。而 ER阴性者，鉴于大量的临床事实证明其对激 素治疗无反应，不作讨论。 他莫昔芬 他莫昔芬（TAM）作为绝经前、后妇女的辅助内分泌治疗金 标准已经超过了20年。早在上世纪80年代，NSABP的B-14 等试验已经证实了其在降低复发率以及死亡率方面的作用。 在随后的大量临床试验中，该作用被耐久地反复证实着。目 前的数据认为：ER阳性或ER不确定的患者，术后接受他莫 昔芬5年治疗，总体可以减少41的复发率以及降低34的 死亡率。而且其疗效延长到确诊后15年仍然可以显示。由于 其中包括了20的ER不确定患者，其实际作用可能要更加 显著一些。 事实上，没有其他的乳腺癌治疗方法可以象内分泌治疗这样 在取得长期、显著获益的同时，副作用温和。 解读 各组病人术后接受他莫昔芬5年治疗，总体可 以减少41的复发率以及降低34的死亡率 。其中亚组以每10岁为界依次列出。 从各数据可以看出，TAM不但对改善无疾病 生存有效，同时改善了死亡率。同时，TAM 对各年龄组均有显著疗效，而且相互之间疗 效差别不大。 在2005年的资料显示TAM会增加血栓性疾病 和子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导致 死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统计 学意义。 另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血管 性疾病，特别是心血管性疾病的发病率，同 样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该影 响未达到统计学意义。 推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水平 有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤的同 时，“顺带”有长期的心血管保护作用。 50岁以下的妇女可能出现严重毒性的机会要小 于50岁或以上者。在一个包括了53000名患 者的荟萃分析中， 绝经前妇女出现子宫内膜癌、血管事件、血 栓事件的机会要小一些。 他莫昔芬的用药时限 TAM在辅助内分泌治疗中，维持治疗5年疗效明显 优于2年。前者可以进一步减少18的复发率和9 的死亡率。至于治疗时限超过5年，NSABP-B14给 了我们答案：使用10年的TAM不增加疗效。反而会 缩减患者的无病生存率。并增加患第二原发癌，特 别是子宫内膜癌的风险。但是一些更长期用药时限 的试验仍在继续随访中。因此TAM的最佳用药时限 在将来仍然可以继续讨论。 他莫昔芬与不良预后因素亚组 大约20的ER阳性乳腺癌患者是孕激素受体（PR）阴性。 这组患者与PR阳性者比较，存在更差的预后。但是同时两 组病人TAM的疗效则是相似的。 HER-2过表达可以导致更差的预后，关于HER-2受体对年轻 患者的内分泌治疗影响，其相关资料是比较少的，但据报道 一组行卵巢切除术后辅助TAM治疗的患者，其疗效对于HER -2阳性以及阴性者是一样的。 总体来说，目前的资料支持所有绝经前的ER阳性妇女均应 该行TAM治疗。包括那些含有不良预后因素亚型者。而问题 的关键在于在TAM治疗的基础上需要再额外进行什么治疗。 （比如高危者予卵巢去势，HER-2过表达者予分子靶向药物 治疗等） 他莫昔芬与化疗 化疗在绝经前的早期乳腺癌妇女的辅助治疗中扮演着重要的 角色。可以减少50岁以下患者的38的死亡率。问题在于： 对于ER阳性的患者，行内分泌治疗可否在化疗的基础上继 续增加疗效，甚至完全取代化疗的位置。 在50岁以下的ER阳性乳腺癌病人中，与单用TAM相对，化 疗联合TAM可以取得复发风险比仅为0.64（SE0.08)的显 著效果。而绝对的减少5年复发率为 14比21.6%（即绝对 获益为7.6%)。 同时，死亡风险比为0.65(SE=0.10) 因此对于含有危险因素的绝经前乳腺癌来说，单纯TAM治疗 是不足够的。这在St Gallen以及NCCN治疗指南推荐中已经 非常明确了。 另外，在IBCSG 13-93试验中，1246名在化 疗后随机加或不加TAM治疗5年，结果加 TAM的无疾病生存期HR0.59(p=0.0001)。 虽然在随访期内暂无总生存期的差异。但是 已足以提示单纯化疗是不足够的。 目前的资料认为：对于含有危险因素的ER阳 性绝经前乳腺癌，联合使用TAM及化疗优于 单用其中任何一种治疗手段 序贯还是同期使用他莫昔芬以及化疗 目前流行的做法是TAM在化疗结束后再序贯用药，而非同期 使用。其依据主要来源于INT-0100试验，该试验报道序贯用 药可以取得略优于同期用药的效果。该试验报道：绝经后妇 女，淋巴结阳性者，同期使用TAM以及CAF方案化疗，其 DFS以及OS与序贯用药比较分别为 HR 1.20，及1.12。同 时同期用药会导致合并血栓性疾病的风险增高，尤其是在50 岁以上的患者中。 但是相反的，在Oxford 2005年的总结分析资料中，并未发 现序贯用药存在疗效上的优势。而且，对于那些更能从内分 泌治疗中获益的亚组人群中，序贯用药会导致有效治疗的推 迟。 卵巢切除以及卵巢抑制 辅助性手术切除卵巢始于1889年，在经过了近60年 后的1947年方首次在一项随机临床试验中证明了对 乳腺癌患者的疗效。 Oxford回顾了7601名50岁以下的病例，其中行手术 切除卵巢患者占55，余为使用黄体生成素释放激 素（LHRH)拮抗剂。结果均取得30左右的减少复 发率以及死亡率。而其真实获益可能会更大。因为 本研究的病例中，有47的病例为受体状况不明的 。另外，40岁以下患者与4049岁患者的疗效相似 。（见下图2) 该回顾一个很重要的结果在于：卵巢切除术 后，5年后降低复发率为4.4%,10年后为4.2% ，15年后为4.3%。体现了一个很强的时间后 续效应。而目前我们使用LHRH拮抗剂，往 往只是短期使用23年，这样的用药疗程是 否足够呢？该回顾结果显示两者在疗效上达 不到统计学意义上的差异。但是卵巢切除术 有优于药物去势的趋势。 图2解读：第1，2横行是指卵巢切除术处理与无处理的比较 。并分开了40岁以下组别和4049岁组别。第1项结果为减 少复发率，第2项结果为减少死亡率。 术式对两个年龄组别复发率，死亡率的影响均为30左右。 第3，4横行 LHRH结果同理。数据均在25左右。 （由上看来，似乎卵巢手术去势更优于药物去势。虽然我们 常常接受药物去势更具人性化，功能可逆，与手术去势“疗 效相当”的论调，但是事实的真相似乎是手术去势疗效更佳 ，更廉价，彻底。治疗方式坚决而不拖泥带水。抛开厂家的 鼓噪，我们是否应该给病人，特别是广大平民百姓多一个选 择？） 近期一项包括9002名激素受体阳性，早期乳 腺癌病例的荟萃分析显示了LHRH在辅助治 疗中的作用。其主要结果如下图3。 其中，第一行结果示： LHRH拮抗剂 VS 无 处理。前者获得28.4%的降低复发率，以及 17.8%的降低死亡率。但是两者均未达统计 学意义。 进一步分析认为： 1）可能与病例偏少（N=338）有关。 2）药物去势疗效稍差于卵巢切除术，这可 能与使用LHRH后，卵巢功能仍有短期表达 有关。 该荟萃分析的大部分病例应用LHRH拮抗剂 均予2年时间。总体用药时间范围在18个月到 5年之间。 他莫昔芬和卵巢去势 该荟萃分析说明了TAM与卵巢去势治疗联合使用的 情况。图3的第3行 ：LHRHTAM与单用TAM比较 ，在降低复发率及死亡率方面，HR分别为 0.85,0.84。P值分别为P=0.20 p=0.33。 提示联合用药未达到统计学意义上的临床获益。这 是一个很重要的结论。但是我们在进一步分析的时 候需要注意：可能只是由于病例数目不足（ N=1013）所导致的目前非统计学意义的获益。 这个问题将在SOFT试验中进一步探讨（该试验详 见下述图表） 化疗他莫昔芬卵巢去势 三者之间在绝经前病例治疗中的协同作用关 系存在争论。卵巢去势治疗的疗效在40岁以 上的病例中，似乎随着化疗的加入而丧失。 而在40岁以下的病例中，则仍可取得一定疗 效。详见下图四。共计4个亚组的8个HR值之 间的差距，以及P值的差异，均明明白白告诉 了我们：此时此地中的LHRH拮抗剂属于年 轻MM的专利。（=40岁者） 卵巢去势 VS 化疗 化疗常常会通过其细胞毒作用，导致卵巢功 能抑制，这一现象在40岁以上的女性患者中 更加明显。由此在多年前即衍生初一个问题 ：是否化疗通过一个间接的激素治疗作用， 从而让绝经前妇女进一步获益？ 下图包括了4个较大型的临床试验（最后一段 为总体的meta分析）。结果显示：药物去势 2年与化疗疗效不相伯仲。而且该结果在40岁 以下及40岁以上人群无差别。 不足之处： 第一：有66的病例所接受的化疗方案为CMF方案 ，仅32病例接受了含蒽环类药物方案化疗，没有 患者接受紫杉类药物化疗。基于后两者药物在乳腺 癌化疗中的地位，及较之CMF方案的疗效优势。因 此，本图只提示Goserelin 24月等效于CMF方案化 疗6疗程。而不能说等效于化疗。 第二：该分析没有包括TAM的影响因素！ 芳香化酶抑制剂 第三代AI用于绝经后妇女的辅助内分泌治疗，较之TAM已经 显示出微小但是具有统计学意义上的确切优势。但是受限于 其作用机制，AI不可直接应用于绝经前妇女。 目前AI在绝经前妇女用药的主要问题在于：如果年轻女性在 接受卵巢去势治疗后，使用AI可否取得与常规绝经后妇女用 药相同的疗效？ 这在理论上不存在疑问。但是确切效果仍需临床进一步验证 。 下图推荐了SOFT及TEXT的两个正在进行中的试验。可以说 ，这两个试验是在一个最合适的时机及时开展，并进行着最 时髦而有趣的课题研究。其结果值得期待。 其中SOFT试验：入组3000病例，随机分3组： TAM5年组 ；卵巢去势TAM5年组；卵巢去势依西美坦5年组。 TEXT试验：入组3000病例，随机分2组：LHRH TAM5 年组；LHRH 依西美坦5年组。 小结 1）TAM仍然展示着ER阳性绝经前妇女内分泌治疗的“金标准”本色。包 括那些PR（），和/或HER-2过表达的情况。 2）TAM推荐用药5年。但是一些更长期用药时限的试验仍在继续随访中 。因此TAM的最佳用药时限仍然是一个“开放性问题”。 3）化疗与TAM两者联用优于任何一者单用。如何选择治疗关键取决于 患者的危险因素情况。 4）卵巢手术/药物去势治疗，疗效不优于TAM。 5）在化疗后未致闭经者，或不行化疗而单予TAM治疗的年轻女性中， 一些临床资料显示：加用卵巢去势治疗可取得一定疗效。 6）LHRH拮抗剂的最佳用药时限尚未确定。从用药经验判断，应该用药 越长，效果越好。但同时需要估计用药对生活质量的影响。 7）绝经前妇女经辅助治疗后提早绝经者，需要定期检测骨质密度。 8）AI若用于化疗后闭经的原绝经前女性，需要格外谨慎。因为卵巢功能 仍然有可能恢复，从而导致治疗无效。 9）最后：绝经前妇女，在接受卵巢去势治疗后，进一步加用AI或者 TAM，两者谁更具备优势？目前尚无确切答案。随着SOFT,TEXT等试 验的展开，答案也许会在不久的将来知晓。 t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w- 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