药物警戒快讯7

药物警戒快讯 2007 年 5 月 30 日 第 7 期（总第 38 期） 内容提要 美国美国 FDA 警告使用文迪雅可能增加心警告使用文迪雅可能增加心脏脏病病风险风险 英国英国 MHRA 发发布布罗罗格列格列酮酮安全性声明安全性声明 美国美国 FDA 要求含要求含钆类钆类造影造影剂剂加入黑框警告加入黑框警告 美国警告抗抑郁美国警告抗抑郁药药在在 24 岁岁以下成人中自以下成人中自杀风险杀风险升高升高 欧盟开始欧盟开始评评估依泊汀估依泊汀类药类药品的安全性品的安全性 英国英国 MHRA 限制去氨加限制去氨加压压素鼻腔素鼻腔喷雾剂喷雾剂的适的适应应症症 日本修改利妥昔日本修改利妥昔单单抗抗说说明明书书 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 国家食品药品监督管理局药品评价中心 美国 FDA 警告使用文迪雅可能增加心脏病风险 美国食品药品监督管理局（FDA）注意到文迪雅（Avandia，通用名：罗格 列胴/ rosiglitazone）具有潜在的安全性问题。一份临床对照试验数据表明， 服用文迪雅的患者心脏病发作及因心脏病死亡的风险性加大。 在美国，文迪雅于 1999 年被批准用于治疗型糖尿病。糖尿病可以导致 冠心病、失明、肾衰竭和截肢。自从文迪雅被批准，FDA 一直监测着该药心脏 相关的不良事件（例如液体潴留、水肿和充血性心力衰竭）。FDA 曾屡次修改 文迪雅的说明书反映这些新的安全性信息，最近的说明书修改增加了包括可能 导致心脏病发作和心前区疼痛的警告。 近来，文迪雅生产商向 FDA 提供了一个 42 项随机临床对照试验研究的分 析结果（meta 分析），研究显示接受短期（大部分为 6 个月）文迪雅治疗的 型糖尿病的患者较安慰剂组发生心脏病发作和心脏相关不良事件的风险高 30%- 40%。这些数据非常重要，因为糖尿病患者已经存在心脏病的发病风险。但是其 他的一些公开或未公开的文迪雅的长期临床试验数据，包括 RECORD 试验（一项 正在进行的大规模随机的开放性试验）的中期数据分析和未发表的 DREAM（以 前进行的随机安慰剂对照试验）数据再分析，提示了与之相反的风险结论。 美国 FDA 正在对所有可利用的数据进行分析，但还没有确认有关风险增高 的临床意义。相关的问题还包括其他已批准的同类药物，如吡格列酮的风险的 大小。在没有明确一种药物是否具有风险就给患者换用别的药物本身就具有风 险性。基于这些原因，FDA 没有要求该药的提供商葛兰素公司采取任何具 体的行动。FDA 正向处方医生提示这一情况，从而让他们及其患者根据具体情 况决定治疗方案。 美国 FDA 药物评估与研究中心主任 Steven Galson 说：“FDA 致力于让医 生和患者了解到最新的情报，以有助于治疗和用药决定。 对于这一事件，FDA 正在仔细分析多种复杂的数据源，在文迪雅与心脏病发作和心脏病致死相关方 面的内容有些是矛盾的。我们将尽快地完成分析并公布结果。 FDA 会将文迪雅 以及同类药物与心血管病风险的问题提交给顾问委员会讨论。” 美国 FDA 建议服用文迪雅的病人尤其是那些已知有潜在心脏病或存在心脏 病发作风险的患者与他们的医生联系，以寻求针对型糖尿病的有效治疗方案。 （FDA 网站） 编者提示： 1、 以罗格列酮为检索词检索 SFDA 基础数据库，检索到国内批准文号 19 个，涉及 8 家生产企业，进口批准文号 5 个。 2、以罗格列酮为检索词检索国家药品不良反应数据库，有关罗格列酮的不 良反应主要有水肿（局部或全身）、皮疹、腹泻、低血糖、头晕头痛等，尚未发现心 脏病发作及因此死亡的不良事件的报告。 英国 MHRA 发布罗格列酮安全性声明 2007 年 5 月 23 日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了一份关于 罗格列酮（rosiglitazone，商品名：文迪雅/ Avandia）的安全性声明。罗格 列酮用来治疗型糖尿病（非胰岛素依赖型），属噻唑烷二酮类药品。近期， 新英格兰医学杂志发表的一项研究评估称，在使用文迪雅治疗型糖尿病 的 15500 患者中，心肌梗塞及因心血管发病死亡的风险增高。 本次评估的数据主要来源于新英格兰医学杂志上发表的论文。糖尿病 患者本身就有较高的心血管病的发病风险，如心力衰竭和缺血性心脏病。然而， 噻唑烷二酮类药品可能导致液体潴留，进而会使得心脏疾病恶化或导致心力衰 竭。 在 2000 年罗格列酮授权时，罗格列酮的说明书就对上述风险予以了警告。 在罗格列酮的病人信息页中（patient information leaflet）也建议有心脏病 潜在风险的糖尿病患者在使用文迪雅之前应该与他们的医生讨论。2006 年 9 月， 在对临床试验数据全面审查之后，产品说明书进一步更新，以更全面反映该药 心力衰竭的风险，更新中包括使用罗格列酮治疗的病人较安慰剂组发生心肌梗 塞的风险性高的警告。 欧洲药品管理局（EMEA）亦已发布罗格列酮心脏安全性声明，声明中建议 使用罗格列酮的患者不要停止该药治疗，但是应该与他们的医生进行讨论。 （MHRA 网站） 美国 FDA 要求含钆类造影剂加入黑框警告 2007 年 5 月 23 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发出通告，要求企业 在含钆类磁共振成像（MRI）造影剂说明书中加入一个新的黑框警告，警告有严 重肾功能不全的患者使用含钆造影剂发生肾源性系统纤维化（NSF）的风险增高， 此外，还警告准备进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或那些有慢性肝病的 患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也可能发生 NSF。 NSF 患者会发生皮肤和结缔组织的增厚，这将限制其运动功能，并可导致 骨折。其他的器官也存在组织增厚的风险。NSF 的发病原因目前还不清楚，也 没有持续有效的治疗手段。 FDA 首次警告含钆类造影剂的风险是在 2006 年 6 月（见药物警戒快讯 2006 年第 8 期），12 月修改了该类产品的说明书（见药物警戒快讯2007 年第 1 期）。 含钆类造影剂主要用于增加 MRI 患者内部结构的可视性。美国批准的含钆 造影剂有 5 种：马根维显（钆喷酸葡胺）、欧乃影（钆双胺）、OptiMARK（钆 弗塞胺）、莫迪司（钆贝葡胺）和普络显思（钆特醇）。 根据病例报告，发生 NSF 存在于单用和联合应用含钆造影剂的情况下。报 告中的造影剂也没有限定于某一种，目前报告最多的是欧乃影，其次是马根维 显和 OptiMARK。NSF 还发生在相继使用欧乃影和莫迪司以及欧乃影和普络显思 的情况下。由于病例报告关于造影剂暴露情况的描述不完整，目前还无法得知 所有造影剂导致 NSF 的风险是否一样。 患者在使用任何一种含钆造影剂前应该检查肾脏功能，不要超剂量使用，并且 应等以前的造影剂从体内清除后，才可再次使用。目前还没有正常肾功能患者 或轻度到中度肾功能不全的患者发生 NSF 的报告。 （FDA 网站） 美国警告抗抑郁药在 24 岁以下成人中自杀风险升高 2007 年 5 月 2 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告，要求所有 生产企业更新抗抑郁药产品说明书，并要求在 30 日内将修订的说明书和患者用 药指南提交给 FDA。 FDA 要求在黑框警告部分包括 18-24 岁成人首次治疗（一般为头 1-2 个月） 引起自杀（自杀念头和自杀行为）风险增加的警告；并建议在说明书中加入以 下描述：科学数据未表明超过 24 岁的成年人使用抗抑郁药自杀风险升高，65 岁及以上的老年患者使用抗抑郁药自杀风险降低。同时在说明书中还强调抗抑 郁药和其他严重精神疾病本身可能导致自杀。 2005 年药品说明书曾经进行过类似更新，警告儿童和青少年使用抗抑郁药 自杀风险升高。当时，FDA 要求生产商在所有抗抑郁药说明书中加入黑框警告 来描述此风险，并强调要对患者进行密切监测和观察。另外，FDA 指导生产企 业制定了针对患者及其父母或监护人的“用药指南”，并由药店随处方发送。 2005 年 FDA 还开始了一项对 295 名患者使用抗抑郁药试验的综合评估。 该项试验包括了 77000 余名严重抑郁症（major depressive disorde，MDD）成 年患者和其他精神疾病患者，目的是研究成人使用抗抑郁药的自杀风险。结果 发现患者在早期治疗阶段服用大部分抗抑郁药发生自杀风险轻度升高。 2006 年 12 月，FDA 的精神药理学专家咨询委员会同意修改说明书，告知 医务人员青年人使用抗抑郁药导致自杀风险增高。另外，委员会提出产品说明 书应反映抗抑郁药在成人患者中的显著的治疗效益，提醒医务人员疾病本身可 导致自杀。 修改说明书的建议适用于所有类别的抗抑郁药。 （FDA 网站） 欧盟开始评估依泊汀类药品的安全性 2007 年 4 月 27 日，欧洲药品管理局（EMEA）发布消息称，EMEA 正在评估 所有集中审批的依泊汀类（促红细胞生成素类）药品的安全性。评估程序的启 动是基于公开或未公开发表的新的数据，这些数据显示慢性肾功能衰竭患者发 生严重心血管事件的风险升高，且癌症患者肿瘤生长进程加速。依泊汀类药品 用于慢性肾衰患者贫血的治疗，以及非恶性骨髓瘤患者接受化疗后的贫血治疗。 2004 年 5 月，EMEA 及其人用药品委员会(CHMP)和其药物警戒工作组 （PhVWP）曾对这类产品进行了评价。根据评估结果，对正在进行化疗的癌症患 者使用依泊汀类药品的推荐剂量进行了调整；另外，所有依泊汀类药品说明书 也进行了修订，加入可能刺激肿瘤生长的警告和相关证据的描述。 目前的安全性评估源于临床试验中发现的新信息。这些试验中，一些依泊 汀类药品用于适应症以外的治疗，或推荐剂量以外的治疗剂量。CHMP 正在对所 有数据进行分析，以决定是否需要对产品说明书作进一步更新。 在评估结果出来之前，EMEA 警告医务人员： 依泊汀类药品应严格按说明书中的适应症和推荐剂量使用。 有证据表明，在慢性肾哀患者的治疗中，使用依泊汀类药品将血红蛋 白浓度提高到 12g/dl 以上，心血管事件的发生率及所有原因导致的死亡率增加。 CHMP 正在与专家组进行深入讨论，考虑是否发布更严格的指导剂量。目前，医 生在考虑提高血红蛋白浓度到 12g/dl 以上时应慎重。 有证据表明，当依泊汀类药品用于未接受化疗的实体瘤患者时，发病 率和死亡率增加。应提醒处方医师依泊汀类药品只批准用于接受化疗的实体瘤 患者的贫血治疗；不应用于未接受化疗的癌症病人的治疗。患者应该受到密切 监测，确保使用能控制贫血症状的最低剂量的依泊汀类药品。 （EMEA 网站） 英国 MHRA 限制去氨加压素鼻腔喷雾剂的适应症 2007 年 4 月 18 日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息称：根 据 MHRA 的要求，原发性夜间遗尿症（PNE）已从所有去氨加压素(desmopressin)鼻 腔喷雾剂产品的适应症中删除。去氨加压素仍适用于治疗中枢性尿崩症或伴多 发性硬化的夜尿症。 与口服制剂相比，去氨加压素的鼻腔喷雾剂在治疗 PNE 患者时出现的严重 不良反应更多。罕见的严重不良反应包括：低钠血症、水中毒和惊厥。去氨加 压素鼻腔喷雾剂引起低钠血症的发病率约为 15 例/100 000 病人年，而口服制 剂为 6 例/100 000 病人年，其原因主要与药物过量、液体摄取过多或使用不正 确有关。 去氨加压素是一种人工合成的抗利尿激素类似物。与天然肽相比，去氨加 压素具有更好的抗利尿性和作用持久性。鼻腔喷雾剂的生物利用度比口服剂型 更高。两种制剂都能够持续地减少尿量并降低血浆渗透压，当在摄取液体不当 时可能导致低钠血症和水中毒。低钠血症是一种罕见的严重不良反应，是否与 服用的剂量相关尚未确定，但证据表明低钠血症与剂型有关。 MHRA 称，患者可以完成其目前使用去氨加压素鼻腔喷雾剂治疗的疗程，但 在下次常规检查中，只可使用去氨加压素口服制剂继续治疗。无论鼻腔喷雾剂 的使用剂量多少，所有患者开始使用口服制剂时都应服用最低剂量，根据病情 需要可增加剂量。严格按照说明书指导使用口服去氨加压素可减少低钠血症的 发生风险。 （MHRA 网站） 编者提示：检索 SFDA 基础数据库，我国批准的去氨加压素为注射剂和片剂， 未批准鼻腔喷雾剂型。 日本修改利妥昔单抗说明书 日本近期修改了治疗 CD20 阳性 B 细胞非何杰