生物制药进展-论述-复习

论述主题论述主题 1、Presentation 2、肿瘤免疫治疗、肿瘤免疫治疗 一、概述一、概述 人体的免疫状况与肿瘤的发生、发展、转移及复发有着密切的关系。通常情况下肿瘤与机 体防御之间处于动态平衡，这种动态平衡的失调可导致肿瘤的增殖与播散。免疫系统可以 消灭外来的各种有害微生物侵袭，亦时刻监视着我们体内有害细胞的生成，一旦发现异常 的有害细胞（肿瘤细胞）立即进行消灭、清除。通过人为的方法来恢复、增强人体免疫功通过人为的方法来恢复、增强人体免疫功 能，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法，称为肿瘤的免疫治疗。能，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法，称为肿瘤的免疫治疗。在现代分子生物学和基 因工程技术飞速发展的推动下，免疫治疗日益受到重视，显示出良好的效果及应用前景， 成为世界公认肿瘤治疗的第四模式。 二、肿瘤发病机理二、肿瘤发病机理 肿瘤的发病机理目前尚不十分清楚。一般认为：人体内存在两类基因，一是抑癌基因，一 是促癌基因。通常二者处于平衡状态，在外界不良因素不断作用下（化学致癌因素、物理 致癌因素、病毒致癌因素等） ，二者平衡发生紊乱，出现异常细胞并不断增殖而导致肿瘤的 发生。 三、肿瘤发生与免疫的关系三、肿瘤发生与免疫的关系 我们每个人均不同程度受到外界不良因素的刺激，肿瘤发生与我们每个人自身免疫能力有 着密切关系，免疫功能低下者易得肿瘤，这就是我们临床上常见肿瘤在老年人和儿童高发 的原因。还有一种情况是免疫力正常的人亦能得肿瘤，如年轻体壮的人亦得肿瘤，这主要 是肿瘤细胞逃脱了我们的免疫监视。其原因有：（1）肿瘤细胞的免疫原性弱。 （2）肿瘤抗 原被封闭。 （3）肿瘤诱发免疫抑制：肿瘤产生免疫抑制细胞，肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。 （4）肿瘤细胞漏逸，生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应，使宿主不能有效清除。 四、肿瘤的免疫治疗四、肿瘤的免疫治疗 肿瘤的免疫治疗分为：主动免疫、被动免疫、继承性免疫治疗。 （1）被动免疫：指应用免疫调节剂增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以 达到治疗肿瘤的目的。 目前效果肯定的药物：干扰素、白介、胸腺肽、胸腺肽 1 等。其它如：香菇多糖、 猪苓多糖、酵母多糖等。 （2）主动免疫（ASI）：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫， 增强机体抗肿瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发以治疗肿瘤的方法。 目前最常用的肿瘤疫苗：根据制备方法不同可分为多肽疫苗、核酸疫苗、含蛋白疫苗、重 组病毒疫苗、细菌疫苗、DC 疫苗等。肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用 于肿瘤的预防，而是通过疫苗接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤，对手术后清 除微小转移灶和隐匿灶，预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。 （3）继承免疫治疗（AIT）：又称过继免疫治疗，是将活化具有杀伤性的免疫细胞转输给 肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有 LAK 细胞，CTL 细胞等。 在各种肿瘤免疫治疗方法中，继承性免疫治疗因其具有以下优点而最受人们重视：1）免疫 细胞在体外活化，增殖后可以恢复特异性抗肿瘤作用，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可 被逆转。2）由于生物工程技术的发展，使体外活化扩增大量抗肿瘤免疫细胞更为方便可行。 3）免疫细胞在体外扩增可避免一些制剂体内大量应用带来严重的副作用。4）在体外扩增 免疫细胞数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，所以继承性免疫治疗是目前应用最 广最有希望的肿瘤免疫疗法。 = *淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）：用自体或异体淋巴细胞（主要是 NK 细胞）在体外 经大剂量 IL2 培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞。其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏， 具有广普的抗肿瘤活性，所以杀瘤谱更广，可杀伤 NK 细胞所不能杀伤的肿瘤细胞。对全 身各部位肿瘤有较好疗效，对预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。另外，在杀伤肿瘤细 胞的同时，可以显著改善患者的全身症状，恢复患者骨髓功能，可表现为患者面色红润， 食欲增进，体力改善，症状减轻，精神状态好转。 *肿瘤浸润性淋巴细胞（T I L 细胞）：是肿瘤组织分离出的淋巴细胞，在体外经 IL2 培养产生。是自体肿瘤特异性杀伤细胞，其抗瘤作用比 LAK 细胞强，但因耗时费力、容 易污染、不易培养扩增等而难以广泛应用。 = *神奇的 LAK 细胞 LAK 细胞又称淋巴因子激活的杀伤细胞。它是用自体或异体外周血淋巴细胞在体外经大剂 量 IL2 培养后诱导产生的一类新型的免疫细胞。它除有强大抗肿瘤作用外，还有强大的 非特异性的细胞毒作用，如抗炎、抗细菌、抗病毒等作用。还有较强恢复骨髓功能，改善 患者体力、精神状态。 由于 LAK 细胞在体外培养及在体内都必须有 IL2 的激活才能发挥其治疗作用，所以亦叫 IL2/LAK 细胞疗法。亦是近十多年来科学界发现并为之惊喜的有别于以前的主动免疫、被 动免疫的第三种免疫治疗方法，继承性免疫或叫过继性免疫治疗。 其定义：指给患者转输免疫细胞或其产物（包括转移因子，免疫 RNA 等） ，以转递并发挥 其免疫效应，达到治疗肿瘤和其他疾病（如免疫性疾病、感染等）的目的。 临床应用： 一、抗肿瘤：是最有前途的肿瘤免疫治疗方法之一，其抗瘤谱广，无须抗原刺激，抗瘤作 用强，能消灭耐 NK 细胞的瘤细胞，对全身各部位肿瘤有较好疗效，对肾癌、黑色素细胞 瘤、血液系统恶性肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、肝癌等及癌性胸腹水疗效更好，对预防肿瘤 的转移和复发也有较好的效果。 二、风湿性疾病：由于其具有免疫调节及抗炎作用，对系统性红斑狼疮、风湿及类风湿性 关节炎，强直性脊柱炎等有较好治疗作用，与其他抗风湿治疗结合，可加快症状改善，缩 短疗程，提高疗效。 三、抗感染：对慢支、支气管哮喘，支扩合并肺部感染，年老体弱合并感染及其他原因合 并重症感染，耐药肺结核等均有很好的治疗效果。 四、抗病毒：对乙型肝炎、丙肝等抗病毒疗效较目前干扰素、拉米夫定等药物好，对乳头 状瘤及软下疳等性病的治疗效果几乎可达 100%。 五、其他疾病：难治性肾病、糖尿病胰岛素抵抗等疾病均有较好的治疗效果。 由于 LAK 细胞需在严格的无菌室培养，需特殊培养液，需从外周血中分离出淋巴细胞并 经过洗涤等环节，需有完善的硬件设施及先进的生物技术，再加之费用较高，限制了其在 临床上应用，虽然 LAK 细胞疗法效果好，但临床应用并不普及。 3、世界上著名的生物制药公司及核心产品、世界上著名的生物制药公司及核心产品 全球十大生物技术公司全球十大生物技术公司 全球生物技术公司的领头羊-安进公司（安进公司（Amgen） 诺和诺德公司（Novo Nordisk） 基因技术公司（Genentech） Serono 公司 Biogen 公司 Chiron 公司 Genzyme 公司 Immunex 公司公司 MedImmune 公司 CSL 公司 *注：安进与注：安进与 Immunex 公司合并公司合并 （1）安进，）安进，Amgen 1980 年创建；公司使命：利用细胞学和分子生物学的技术，研究开发高效、低副作用的疾 病治疗药物。 1989 年 6 月重组人红细胞生成素（EPO） 1991 年 2 月重组粒细胞集落刺激因子 1992 年首次跻身财富 500 强 2000 年财富 500 强排名第 455 位。全球医药 50 强中排在 21 位。 *目前涉足领域有：1）人类基因组领域：osteoprotogerin；2）肿瘤生物学领域；3）神经 科学:BDNF、leptin *产品列表产品列表 药物名称 有效成分 合作公司 适应疾病 Aranesp 促红细胞生成素 ,新的红血球 生成刺激蛋白，三星期服药一 次 无 各种贫血 Kineret 重组白介素-1 受体拮抗剂 无 类风湿性关节炎 Epogen 促红细胞生成素 无 血液系统疾病 Infergen 干扰素 -1 无 免疫系统,感染性疾病,肝脏 及胆囊 Neupogen 粒细胞集落刺激因子 无 血液系统疾病 *新药列表新药列表 药 物 名 称 有效成分 开发公司 合作公司 适应疾病 临床阶段 Abarelix-Depot-F 黄体荷尔蒙释放 激素 (LHRH) Praecis Pharmaceuticals Amgen Sanofi-Synthelabo SA - France 女性健康 2/3 乳腺癌 癌症 Stemgen Ancestim,干细胞 因子,与 Neupogen 一起 Amgen 无 移植排斥 NDA/BLA 给药 贫血 淋巴瘤 StemgenAncestim,Amgen无 多发性骨 髓瘤 1/2 Abarelix-Depot-M (PPI-149)促黄体 素释放激素 （LHRH）拮抗 剂 Praecis Pharmaceuticals Sanofi-Synthelabo SA - France Amgen 癌症大类 NDA/BLA 药 物 名 称 有效成分 合作公司 适应疾病 临床 阶段 CalCimimetiCS 口服小分子化合 物，与钙受体结 合，减少甲状旁 腺激素的分泌 NPSPharmaceuticals 原发性和继发性 甲状旁腺功能亢 进症 2/3 Kera (KGF) 重组上皮组织生 长因子 -治疗癌症放化疗 患者重度和长期 口腔粘膜炎 II 期 sTNF-RI重组可溶性肿瘤 坏死因子受体-1 - 治疗中度到重度 的类风湿性关节 炎； 2 BDNF 一种脑源性的神 经营养因子 肌萎缩侧索硬化 2 Leptin 脂肪贮存组织与 下丘脑之间的信 号传导蛋白 -治疗肥胖症和 2 型糖尿病 2 NeuroimmunophilinS 口服有效的小分 子神经营养剂 帕金森综合征 2 Osteoprotegerin(OPC) 一种可抑制骨丢 失的蛋白质 - 预防骨质疏松和 抑制肿瘤扩散到 骨组织引起的骨 再吸收 1 （2）基因泰克，基因技术公司（）基因泰克，基因技术公司（Genentech） 1976 年成立 年销售额达 12.8 亿美元（2000 年） 2000 年在全球医药 50 强中排在 37 位 目前罗氏公司已控股基因技术公司 公司的目标是利用人类遗传信息，研究开发、生产和销售目前难以治疗的重要疾病的治疗 药物。 *研究领域主要集中在肿瘤、心血管系统疾病和内分泌疾病。 14 种生物技术药物获得批准，公司自己生产并销售其中的 9 种产品。 *基因技术公司上市产品基因技术公司上市产品 药物名称有效成分开发公司 合作公 司 适应疾病 Activase 组织血纤维蛋白酶 原激活剂 Genentech 无心脏和血管 Herceptin单克隆抗体Genentech 无 癌症大类,女性 健康 Nutropin Depot 生长素Genentech Alkerm es 儿童 Nutropin/ Nutropin AQ 生长素Genentech 无 女性健康,内分 泌,儿童 Protropin生长素Genentech 无儿童 Pulmozyme 链球菌脱氧核糖核 酸酶 Genentech 无肝脏及胆囊 TNKase（无）Genentech 无心脏和血管 Rituxan 单克隆抗体 Rituximab IDEC Genentech 无B细胞淋巴瘤 Cathflo Activase 组织纤维蛋白溶酶 原激活质 Genentech 无心脏和血管 药物名称药物名称有效成分有效成分开发公司开发公司 合作公 司 合作公 司 适应疾病适应疾病 ActivaseActivase 组织血纤维蛋白酶 原激活剂 组织血纤维蛋白酶 原激活剂 Genentech Genentech 无无心脏和血管心脏和血管 HerceptinHerceptin单克隆抗体单克隆抗体Genentech Genentech 无无 癌症大类,女性 健康 癌症大类,女性 健康 Nutropin Depot Nutropin Depot 生长素生长素Genentech Genentech Alkerm es Alkerm es 儿童儿童 Nutropin/ Nutropin AQ Nutropin/ Nutropin AQ 生长素生长素Genentech Genentech 无无 女性健康,内分 泌,儿童 女性健康,内分 泌,儿童 ProtropinProtropin生长素生长素Genentech Genentech 无无儿童儿童 PulmozymePulmozyme 链球菌脱氧核糖核 酸酶 链球菌脱氧核糖核 酸酶 Genentech Genentech 无无肝脏及胆囊肝脏及胆囊 TNKaseTNKase（无）（无）Genentech Genentech 无无心脏和血管心脏和血管 RituxanRituxan 单克隆抗体 Rituximab 单克隆抗体 Rituximab IDEC Genentech IDEC Genentech 无无B细胞淋巴瘤B细胞淋巴瘤 Cathflo ActivaseCathflo Activase 组织纤维蛋白溶酶 原激活质 组织纤维蛋白溶酶 原激活质 Genentech Genentech 无无心脏和血管心脏和血管 *基因技术公司新药基因技术公司新药 药 物 名 称 有效成分开发公司 合作公 司 适应 疾病 临 床 阶段 Anti- CD11a 抗CD11，hu1124；一种人单 克隆抗体 XOMA Genent ech 皮肤 病 3 Pulmozy me 链球菌DNA酶，埃斯帕托叶 纤维重组体-脱氧核糖核酸酶Genentech Aradig m 肺及 呼吸 系统 3 THYMIT AQ nolatrexed二氢氯化物；胸苷 酸合酶抑制剂Genentech （无）癌症 大类 3 Veletri Tezosentan Actelion Pharmaceut icals Genent ech 心脏 和血 管 3 AIDSVA X GP120亚单位疫苗 VaxGen Boston Biomedica Genent ech HIV/A IDS 3 Xanelim （无）Genentech XOMA （无）皮肤 病 3 Xolair (Anti-IgE抗体)人源化重组抗 IgE单克隆抗体 Genentech Tanox Novarti s AG 哮喘 过敏 性鼻 炎 NDA /BLA 药 物 名 称 药 物 名 称 有效成分有效成分开发公司开发公司 合作公 司 合作公 司 适应 疾病 适应 疾病 临 床 阶段 临 床 阶段 Anti- CD11a Anti- CD11a 抗CD11，hu1124；一种人单 克隆抗体 抗CD11，hu1124；一种人单 克隆抗体 XOMAXOMA Genent ech Genent ech 皮肤 病 皮肤 病 3 3 Pulmozy me Pulmozy me 链球菌DNA酶，埃斯帕托叶 纤维重组体-脱氧核糖核酸酶 链球菌DNA酶，埃斯帕托叶 纤维重组体-脱氧核糖核酸酶GenentechGenentech Aradig m Aradig m 肺及 呼吸 系统 肺及 呼吸 系统 3 3 THYMIT AQ THYMIT AQ nolatrexed二氢氯化物；胸苷 酸合酶抑制剂 nolatrexed二氢氯化物；胸苷 酸合酶抑制剂GenentechGenentech （无）（无）癌症 大类 癌症 大类 3 3 VeletriVeletri TezosentanTezosentan Actelion Pharmaceut icals Actelion Pharmaceut icals Genent ech Genent ech 心脏 和血 管 心脏 和血 管 3 3 AIDSVA X AIDSVA X GP120亚单位疫苗GP120亚单位疫苗 VaxGen Boston Biomedica VaxGen Boston Biomedica Genent ech Genent ech HIV/A IDS HIV/A IDS 3 3 XanelimXanelim （无）（无）Genentech XOMA Genentech XOMA （无）（无）皮肤 病 皮肤 病 3 3 XolairXolair (Anti-IgE抗体)人源化重组抗 IgE单克隆抗体 (Anti-IgE抗体)人源化重组抗 IgE单克隆抗体 GenentechGenentech Tanox Novarti s AG Tanox Novarti s AG 哮喘 过敏 性鼻 炎 哮喘 过敏 性鼻 炎 NDA /BLA NDA /BLA （3）健赞，）健赞，Genzyme 公司公司 成立于 1981 年，总部位于美国麻萨诸塞州的剑桥，致力于为医疗领域提供创新产品与服务。 三家子公司 Genzyme Biosurgery 、Genzyme General 、Genzyme Molecular Oncology 和一 个参股公司 Genzyme Transgenics Corporation。 2000 年公司年总收入为 9.03 亿美元，经营亏损 4076 万美元。 （4）瑞士雪兰诺，）瑞士雪兰诺，Serono SA（Serono） 1906 年成立于意大利罗马，总部设在瑞士日内瓦。 2000 年公司的销售额为 11.47 亿美元。以公司年收入进行排名，Serono 公司排名第四。 2000 年在全球医药 50 强中排在 41 位。 *主要集中在以下三个疾病治疗领域：生殖健康；多发性硬化症；生长和代谢疾病。 *主要的治疗用蛋白质药物有：干扰素-；生长激素；人绒毛膜促性腺激素等。 *Serono 产品列表产品列表 药物名称有效成分适应疾病 Fertinex（无）女性健康 Geref生长素儿童 Gonal-F 促卵泡激素女性健康 Saizen生长素儿童 Serostim生长素 免疫系统,感染性疾 病,性传播疾病 Rebif 重组体人干扰 素 beta-1a 多发性硬化症 药物名称药物名称有效成分有效成分适应疾病适应疾病 FertinexFertinex（无）（无）女性健康女性健康 GerefGeref生长素生长素儿童儿童 Gonal-F Gonal-F 促卵泡激素促卵泡激素女性健康女性健康 SaizenSaizen生长素生长素儿童儿童 SerostimSerostim生长素生长素 免疫系统,感染性疾 病,性传播疾病 免疫系统,感染性疾 病,性传播疾病 RebifRebif 重组体人干扰 素 beta-1a 重组体人干扰 素 beta-1a 多发性硬化症多发性硬化症 *Serono 新药列表新药列表 药 物 名 称 有效成分开发公司合作公司 适 应 疾 病 临 床 阶段 Rebif重组体人干扰素 beta-1aSerono S.A.（无） 脑 和 神 经系统 NDA/ BLA Rebif人干扰素-Serono S.A.（无） 脑 和 神 经系统 3 Serostim重组人生长激素（r -hGH）Serono S.A.（无） 消 化 系 统 3 Ovidrel 重组体人绒毛膜促性腺激素 （r - hCG) Serono S.A.（无）儿童2 OxSODr ol 重组体人过氧化物歧化酶 ( SOD) Bio- Technology General Serono S.A. 儿童2 Rebif重组体人干扰素 beta-1aSerono S.A.（无）肺癌3 r- hLHadi 重组体人leuteinizing激素（r- hLHadi） Serono S.A.（无）不育症3 Saizen重组人生长激素（r -hGH）Serono S.A. Bio- Technolog y General 儿童3 药 物 名 称 药 物 名 称 有效成分有效成分开发公司开发公司合作公司合作公司 适 应 疾 病 适 应 疾 病 临 床 阶段 临 床 阶段 RebifRebif重组体人干扰素 beta-1a重组体人干扰素 beta-1aSerono S.A.Serono S.A.（无）（无） 脑 和 神 经系统 脑 和 神 经系统 NDA/ BLA NDA/ BLA RebifRebif人干扰素-人干扰素-Serono S.A.Serono S.A.（无）（无） 脑 和 神 经系统 脑 和 神 经系统 3 3 SerostimSerostim重组人生长激素（r -hGH）重组人生长激素（r -hGH）Serono S.A.Serono S.A.（无）（无） 消 化 系 统 消 化 系 统 3 3 OvidrelOvidrel 重组体人绒毛膜促性腺激素 （r - hCG) 重组体人绒毛膜促性腺激素 （r - hCG) Serono S.A.Serono S.A.（无）（无）儿童儿童2 2 OxSODr ol OxSODr ol 重组体人过氧化物歧化酶 ( SOD) 重组体人过氧化物歧化酶 ( SOD) Bio- Technology General Bio- Technology General Serono S.A. Serono S.A. 儿童儿童2 2 RebifRebif重组体人干扰素 beta-1a重组体人干扰素 beta-1aSerono S.A.Serono S.A.（无）（无）肺癌肺癌3 3 r- hLHadi r- hLHadi 重组体人leuteinizing激素（r- hLHadi） 重组体人leuteinizing激素（r- hLHadi） Serono S.A.Serono S.A.（无）（无）不育症不育症3 3 SaizenSaizen重组人生长激素（r -hGH）重组人生长激素（r -hGH）Serono S.A.Serono S.A. Bio- Technolog y General Bio- Technolog y General 儿童儿童3 3 （5）生物基因公司，）生物基因公司，Biogen Idec,Inc（Biogen） 1978 年成立于瑞士日内瓦，总部设于法国巴黎。 2000 年公司的总收入为 9.26 亿美元，总销售额为 7.61 亿美元，净收益 3.34 亿美元。 2000 年在全球医药 50 强中的排在第 45 位。 *研究领域集中：多发性硬化症、炎症、呼吸道和肾脏疾病以及某些病毒感染和肿瘤疾病。 干扰素 -1b AVONEX、干扰素 -2b Intron、乙肝疫苗( ENGERIX-B/RECOMBIVAX） 、 凝血酶抑制剂（bivalirudin,ANGIOMAX） *公司上市产品只有干扰素公司上市产品只有干扰素 -1b AVONEX。 *Biogen 新药列表新药列表 药 物 名 称 有效成分合作公司适应疾病 临床阶 段 Avonex 吸入型干扰素beta-1a ; 吸入型 干粉制剂 Inhale Therapeutic Systems 脑和神经系统1 adenosine A1 antagonist 选择性小分子腺苷A1受体拮抗 体 （无）心脏和血管2 Antegrennatalizumab；人单克隆抗体（无）脑和神经系统2 Antegrennatalizumab；人单克隆抗体（无） 血液系统疾病, 癌症大类 2 Antegrennatalizumab；人单克隆抗体（无） 免疫系统,消化 系统 2 VLA-4 VLA-4抑制剂（无）感染性疾病 Pre- Clinical VLA-4 VLA-4抑制剂（无）哮喘 Pre- Clinical 药 物 名 称 药 物 名 称 有效成分有效成分合作公司合作公司适应疾病适应疾病 临床阶 段 临床阶 段 AvonexAvonex 吸入型干扰素beta-1a ; 吸入型 干粉制剂 吸入型干扰素beta-1a ; 吸入型 干粉制剂 Inhale Therapeutic Systems Inhale Therapeutic Systems 脑和神经系统脑和神经系统1 1 adenosine A1 antagonist adenosine A1 antagonist 选择性小分子腺苷A1受体拮抗 体 选择性小分子腺苷A1受体拮抗 体 （无）（无）心脏和血管心脏和血管2 2 AntegrenAntegrennatalizumab；人单克隆抗体natalizumab；人单克隆抗体（无）（无）脑和神经系统脑和神经系统2 2 AntegrenAntegrennatalizumab；人单克隆抗体natalizumab；人单克隆抗体（无）（无） 血液系统疾病, 癌症大类 血液系统疾病, 癌症大类 2 2 AntegrenAntegrennatalizumab；人单克隆抗体natalizumab；人单克隆抗体（无）（无） 免疫系统,消化 系统 免疫系统,消化 系统 2 2 VLA-4 VLA-4 VLA-4抑制剂VLA-4抑制剂（无）（无）感染性疾病感染性疾病 Pre- Clinical Pre- Clinical VLA-4 VLA-4 VLA-4抑制剂VLA-4抑制剂（无）（无）哮喘哮喘 Pre- Clinical Pre- Clinical （6）凯龙，）凯龙，Chiron 1981 年创立，总部位于美国加利福尼亚。 2000 年公司的总收入达 9.72 亿美元，产品销售额为 6.27 亿美元。 2000 年在全球医药 50 强中排行第 48 位。 *产品主要分布在疫苗（30 多种） 、血液检测试剂和生物药物三个医药市场。 （8）Novo Nordisk *前身：诺和（Novo）公司和诺德（Nordisk） ，1989 年合并成为诺和诺德公司； 主要业务范围是研究和生产生物药物和工业用酶制剂； 总部设在丹麦首都哥本哈根，1993 年进入中国； 2000 年 11 月 14 日制药产业和工业酶制剂分离，诺和诺德公司集中在制药行业领域里发展； 2000 年公司在全球的药品销售额为 24.79 亿美元，在全球医药 50 强中排在 27 位。 *四个治疗领域：糖尿病；凝血障碍领域；人生长激素；激素替代疗法。 *诺和诺德开发领域 1）糖尿病领域：速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、混合胰岛素、长效胰岛素、各种 给药系统、口服降糖药（repaglinide 瑞格列奈） 2）凝血障碍领域：重组凝血因子a 3）生长激素：人垂体中提取、基因工程 4）激素替代疗法：activelle、kliogest、trisequens、estroleme、vagifem *Chiron 主要产品主要产品 药物名称有效成分开发公司合作公司适应疾病 Betaseron干扰素1-b Berlex Laboratories Chiron Corporation 多发性硬化症 Proleukin 重 组 白 介 素 -2 (aldesleukin) Chiron Corporation - 恶性肾细胞癌和恶 性黑色素瘤 Depocyt阿糖胞苷脂质体 Depotech Skyepharma Chiron Corporation 淋巴瘤脑膜炎 Regranex 重 组 人 血 小 板 （源）生长因子 Ortho-McNeil Chiron Corporation 糖尿病引发的足部 溃疡 药物名称药物名称有效成分有效成分开发公司开发公司合作公司合作公司适应疾病适应疾病 BetaseronBetaseron干扰素1-b 干扰素1-b Berlex Laboratories Berlex Laboratories Chiron Corporation Chiron Corporation 多发性硬化症多发性硬化症 ProleukinProleukin 重 组 白 介 素 -2 (aldesleukin) 重 组 白 介 素 -2 (aldesleukin) Chiron Corporation Chiron Corporation - 恶性肾细胞癌和恶 性黑色素瘤 恶性肾细胞癌和恶 性黑色素瘤 DepocytDepocyt阿糖胞苷脂质体阿糖胞苷脂质体 Depotech Skyepharma Depotech Skyepharma Chiron Corporation Chiron Corporation 淋巴瘤脑膜炎淋巴瘤脑膜炎 RegranexRegranex 重 组 人 血 小 板 （源）生长因子 重 组 人 血 小 板 （源）生长因子 Ortho-McNeil Ortho-McNeil Chiron Corporation Chiron Corporation 糖尿病引发的足部 溃疡 糖尿病引发的足部 溃疡 *Chiron 主要新药主要新药 药 物 名 称有效成分适应疾病临床阶段 agrippal加佐剂流感疫苗（mf59；抗病毒）感染性疾病3 FGF-2 A 纤维原细胞生长因子重组体心脏和血管2 Fiblast碱性纤维原细胞生长因子( bFGF;trafermin)心脏和血管2 Betaseron重组体人干扰素1 -杆菌（非糖基化） 脑和神经系 统 NDA/BL A DepoCyt注射性的持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）白血病1 DepoCyt注射性持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）淋巴瘤1 Menjugate脑膜炎球菌共轭疫苗脑炎1 PertugenDTaP儿童 NDA/BL A Proleukin人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin） 骨髓性白血 病 3 Proleukin人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin） 儿童3 药 物 名 称药 物 名 称有效成分有效成分适应疾病适应疾病临床阶段临床阶段 agrippalagrippal加佐剂流感疫苗（mf59；抗病毒）加佐剂流感疫苗（mf59；抗病毒）感染性疾病感染性疾病3 3 FGF-2 A FGF-2 A 纤维原细胞生长因子重组体纤维原细胞生长因子重组体心脏和血管心脏和血管2 2 FiblastFiblast碱性纤维原细胞生长因子( bFGF;trafermin)碱性纤维原细胞生长因子( bFGF;trafermin)心脏和血管心脏和血管2 2 BetaseronBetaseron重组体人干扰素1 -杆菌（非糖基化）重组体人干扰素1 -杆菌（非糖基化） 脑和神经系 统 脑和神经系 统 NDA/BL A NDA/BL A DepoCytDepoCyt注射性的持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）注射性的持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）白血病白血病1 1 DepoCytDepoCyt注射性持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）注射性持续释放阿糖胞苷（阿糖胞苷）淋巴瘤淋巴瘤1 1 MenjugateMenjugate脑膜炎球菌共轭疫苗脑膜炎球菌共轭疫苗脑炎脑炎1 1 PertugenPertugenDTaPDTaP儿童儿童 NDA/BL A NDA/BL A ProleukinProleukin人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin）人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin） 骨髓性白血 病 骨髓性白血 病 3 3 ProleukinProleukin人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin）人重组体干扰白细胞素2（Aldesleukin） 儿童儿童3 3 （7）医疗免疫公司，）医疗免疫公司，MedImmune,Inc.(MEDI)（MedImmune 公司）公司） 1988 年成立于美国马里兰州的 Gaithersburg *开发生产抗感染药物、抗肿瘤药物和免疫调节药物 2000 年公司的总收入 5.405 亿美元，销售额为 4.958 亿美元，净收入 1.472 亿美元。 *目前有目前有 5 个产品上市：个产品上市： 1）Synagis 人源性单克隆抗体 2）CytoGam 细胞巨化病毒免疫球蛋白 IV 3）Ethyol 静脉用有机的细胞硫代磷酸盐制剂 4）Neutrixin 脂溶性,静脉给药的氨甲蝶呤类似物 5）RespiGam 呼吸道合胞病毒免疫球蛋白 *MedImmune 公司新药列表公司新药列表 药 物 名 称有效成分合作公司适应疾病临床阶段 Ethyol 氨磷汀( WR - 2721);w/卡铂 w/卡铂 w/卡铂 &红豆杉醇复合治疗物 Eli Lilly & Co. ALZA Corporation Eli Lilly & Co. ALZA Corporation 肺癌肺癌3 3 VitaxinVitaxin（无）（无） Applied Molecular Evolution Applied Molecular Evolution 血管生成血管生成2 2 VitaxinVitaxin（无）（无） Targesome Inc. Targesome Inc. 癌症大类癌症大类 Pre- Clinical Pre- Clinical VitaxinVitaxin（无）（无） Applied Molecular Evolution Applied Molecular Evolution 大肠癌大肠癌1/21/2 VitaxinVitaxin（无）（无） Applied Molecular Evolution Applied Molecular Evolution 类风湿性 关节炎 类风湿性 关节炎 1 1 MEDI-507 MEDI-507 单克隆抗体鼠源性抗人T细 胞受体抗体( T10B9) 单克隆抗体鼠源性抗人T细 胞受体抗体( T10B9) （无）（无）移植排斥移植排斥2 2 SiplizumabSiplizumabSiplizumabSiplizumabBiotransplant Incorp. Biotransplant Incorp. 牛皮癣牛皮癣2 2 （9）Immunex 公司公司 创建于 1981 年，位于美国华盛顿，从事肿瘤和自身免疫疾病治疗药物研究开发、生产和销 售。 1995 年被美国家用公司收购。 收入 8.6 亿美元。2000 年公司入选财富杂志“美国 100 家最佳工作公司” 。 *已上市的产品：已上市的产品：ENBREL (etanercept)；LEUKINE (sargramostim，粒细胞巨嗜细胞集落 刺激因子)；NOVANTRONE (mitoxantrone for injection concentrate 阿霉素和 IDARUBICIN 的类似化合物) *Immunex 新药列表新药列表 药 物 名 称有效成分开发公司合作公司适应疾病 临床阶 段 AvrendCD40配体 Immunex Corporation American Home Products 癌症大类, 肾 及 泌 尿 系统 2 EnbrelTNF受体融合蛋白p75Fc American Home Products Immunex Corporation 心 脏 和 血 管 2/3 HuMax-IL15 人体单克隆抗体细胞因 子IL15 Genmab A/S Immunex Corporation 感 染 性 疾 病 1/2 ABX-EGF humanized Mab against epidermal growth factor Abgenix Immunex Corporation 肾癌2 Combination Vaccine 三-肽治疗性疫苗加佐剂 V （ ， V14 ， V17） Immunex Corporation （无） 类 风 湿 性 关节炎 3 HuMax- Lymphoma 人体单克隆抗体细胞因 子IL15 Genmab A/S Immunex Corporation 关节炎 淋巴瘤 1/2 Pre- Clinical MobistaFlt3 配体,干细胞激动剂 Immunex Corporation American Home Products 淋巴瘤 黑色素瘤 2 2 药 物 名 称药 物 名 称有效成分有效成分开发公司开发公司合作公司合作公司适应疾病适应疾病 临床阶 段 临床阶 段 AvrendAvrendCD40配体CD40配体 Immunex Corporation Immunex Corporation American Home Products American Home Products 癌症大类, 肾 及 泌 尿 系统 癌症大类, 肾 及 泌 尿 系统 2 2 EnbrelEnbrelTNF受体融合蛋白p75FcTNF受体融合蛋白p75Fc American Home Products American Home Products Immunex Corporation Immunex Corporation 心 脏 和 血 管 心 脏 和 血 管 2/32/3 HuMax-IL15 HuMax-IL15 人体单克隆抗体细胞因 子IL15 人体单克隆抗体细胞因 子IL15 Genmab A/SGenmab A/S Immunex Corporation Immunex Corporation 感 染 性 疾 病 感 染 性 疾 病 1/21/2 ABX-EGF ABX-EGF humanized Mab against epidermal growth factor humanized Mab against epidermal growth factor AbgenixAbgenix Immunex Corporation Immunex Corporation 肾癌肾癌2 2 Combination Vaccine Combination Vaccine 三-肽治疗性疫苗加佐剂 V （ ， V14 ， V17） 三-肽治疗性疫苗加佐剂 V （ ， V14 ， V17） Immunex Corporation Immunex Corporation （无）（无） 类 风 湿 性 关节炎 类 风 湿 性 关节炎 3 3 HuMax- Lymphoma HuMax- Lymphoma 人体单克隆抗体细胞因 子IL15 人体单克隆抗体细胞因 子IL15 Genmab A/SGenmab A/S Immunex Corporation Immunex Corporation 关节炎 淋巴瘤 关节炎 淋巴瘤 1/2 Pre- Clinical 1/2 Pre- Clinical MobistaMobistaFlt3 配体,干细胞激动剂Flt3 配体,干细胞激动剂 Immunex Corporation Immunex Corporation American Home Products American Home Products 淋巴瘤 黑色素瘤 淋巴瘤 黑色素瘤 2 2 2 2 （10）CSL 公司公司 成立于 1916 年，其前身是联邦血清试验室；总部位于澳大利亚。 2000 年收入：5.043 亿美元 *经营的范围可分为四大块：1）药物领域；2）血液制品；3）兽药；4）科学实验试剂 阿帕莱拉公司，阿帕莱拉公司，Applera Corporation 吉利德公司，吉利德公司，Gilead Science,Inc Cephalon 4、嵌合抗原受体修饰、嵌合抗原受体修饰 T 细胞免疫疗法（细胞免疫疗法（CART） 5、DNA 疫苗疫苗 一、基因疫苗一、基因疫苗 DNA 疫苗是在基因治疗技术的基础上发展而来的。DNA 疫苗即将编码外源性抗原的基因 插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中 表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的持续表达，不断刺激机 体免疫系统，使之达到防病的目的。DNA 疫苗不同于传统的疫苗，DNA 疫苗旨在将病原 微生物的某种专门组分的裸露 DNA 编码直接注入机体内。 二、基因疫苗的机理二、基因疫苗的机理 激活免疫系统的详细机制尚不十分清楚。一般认为，含病原体抗原基因的核酸疫苗被导入 宿主骨骼肌细胞或皮肤细胞后，可在细胞内表达病原体的蛋白质抗原，经加工后形成的多 肽抗原可与宿主细胞 MHC类和类分子结合，并被提呈给宿主的免疫识别系统,从而可 引起特异性体液和细胞免疫应答。 三、基因疫苗与传统疫苗相比的优点三、基因疫苗与传统疫苗相比的优点 基因疫苗相比传统疫苗，具有显著的优势：（1）制备简单，容易大量生产，成本低； （2）非常稳定，易于贮存和运输，使用方便； （3）质粒 DNA 无免疫原性，不会像重组疫苗那样诱发针对载体的自身免疫反应； （4）在宿主体内的存在时间长，持续表达产生抗原蛋白，不断刺激机体免疫系统产生长程 免疫，免疫效果可靠； （5）用核心蛋白保守 DNA 序列制备的基因疫苗对病原体的各变异亚型都可产生免疫应答， 从而避免了因病原体变异而造成的免疫逃避问题； （6）一个质粒载体可克隆多个抗原基因组成多价苗，故一种基因疫苗可预防多种疾病； （7）DNA 可以干粉形式保存数年，且仍保持起活性。 四、影响因素四、影响因素 虽然 DNA 疫苗研究已经取得长足的进展，但多数 DNA 疫苗，尤其是针对大型动物和灵长 类动物的 DNA 疫苗的免疫效果仍不理想，普遍存在免疫原性低、诱发的抗体滴度低以及 不能完全清除病毒感染的问题，妨碍了其进一步的临床应用。因此，探索提高 DNA 疫苗 有效性的策略和方法是目前 DNA 疫苗研制的重要环节。已有的研究表明，多种因素影响 DNA 疫苗的免疫效果，如目的基因的选择、质粒载体的选择、免疫佐剂的选择等，其中 免疫途径的选择是一个重要方面。 五、基因疫苗的转运途径五、基因疫苗的转运途径 DNA 疫苗存在多种不同的免疫途径，不同免疫途径和免疫方式可对抗原 DNA 的吸收、表 达和递呈产生影响，从而诱导出不同强度的免疫反应，其诱导的免疫应答机制也各不相同。 现有资料表明，不同 DNA 疫苗最佳的接种方式不同。因此，需根据客观情况进行优化选 择。 （1）电穿孔方法：近年来的研究结果显示，电穿孔能作为一种有效的转运方式来提高 DNA 疫苗的免疫原性。电穿孔是利用电脉冲瞬时电击细胞的质膜提高质膜通透性，以促 进大分子或亲水性分子进入细胞的方法，常用于外源基因的导入。作为一种新型的 DNA 疫苗转运方式，能促进宿主细胞对 DNA 疫苗的吸收，并产生低水平的炎症反应促进抗原 提呈细胞在注射点聚集。 （2）基因枪方法：基因枪法又称粒子轰击、高速粒子喷射技术或基因枪轰击技术，通过动 力系统将带有基因的金属颗粒（金粒或钨粒） ，将 DNA 吸附在表面，以一定的速度射进 靶细胞，实现稳定转化的目的。小颗粒穿透力强，不需对靶细胞进行修饰。基因枪具有应 用面广、方法简单、对治疗基因的大小要求不严格、转化时间短、瞬时表达持续时间长、 一次处理多个细胞、安全性高等优点。用比普通的注射法低 23 个数量级的 DNA 即可 产生较高的保护作用，但转化效率相对较低，是目前广泛应用且十分高效的免疫方法。 （3）直接注射：所谓直接注射法就是将重组质粒 DNA 直接注射到