抗血小板治疗药物的合理应用

抗血小板治疗药物的合理应用 1 动脉粥样硬化血栓形成： ACS,卒中和 PAD的病理基础 不稳定心绞痛 无 Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD 共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成事件 (心梗 , 卒中 , 心血管死亡 ) 斑块破裂 血小板激活、粘附、聚集 血栓形成 2 Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34. ADP = adenosine diphosphate; NO = nitric oxide; R = platelet receptors; TXA2 = thromboxane A2; vWf = von Willebrand factor Disrupted endothelium GP Ib-IX-V Active GP IIb/IIIa Fibrinogen TXA2 ADP Inactive GP IIb/IIIa Unactivated platelet NO Subendothelial matrix 血小板的粘附与聚集 R R vWf 3 血栓形成过程中血小板的作用 Adhesion1 Platelets Lipid core Collagen GP la/lla bind von Willebrand Factor/GP lb bind Activation2 Thrombin ADP 5 HT TXA2 Aggregation3 Fibrinogen Activated GP llb/llla 黏附 激活 聚集 4 P2Y12 关键的血小板受体 剪切力剪切力 GP IIb/IIIa 激活 血小板聚集 ADP TxA2膜 磷酸化 颗 粒 释 放 持 续 激活 胶元 凝血 酶 P2Y12 受体 激活 ADP 促凝血 表面凝血 TxA2 放大 放大 Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209 5 抗血小板药物作用机制比较 凝血酶 血栓素 A2 5HT P2Y12 ADP ADPADP 5HT 血小板 活化 P2Y15HT2A PAR1 PAR4 致密 颗粒 产生凝血酶 变形 aIIbb3 aIIbb3 纤维蛋白原 aIIbb3 聚集 扩增扩增 颗粒 凝血因子 炎症介质 TPa 凝血 GPVI 胶原 ATPATP P2X1 阿司匹林 x 噻氯吡啶 氯吡格雷 普拉格雷 活性代谢物 x 替格瑞洛 坎格雷洛 GP IIb/IIIa拮抗剂 x Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308 6 ATC荟萃分析 (n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 0 0.5 1.0 1.5 2.0 不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛 总体 危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 危险降低 P166000例 患者 （ 50-75岁） 28980例 无症状性 动脉粥样 硬化患者 3350例 低 ABI（ 0.95）的心 脑血管高危患 者 入选期 筛查期 纳入 随机化 安慰剂 （ N=1675 ） 肠溶阿司匹林 100mg （ N=1675） 平均随访 8.2年 1998-2001年 *ABI：踝臂指数 主要终点： 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建 次要终点： 所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或 TIA； 全因死亡 13 AAA研究证实： 阿司匹林不能降低无症状 AS患者主要终点事件 主要 终 点 阿司匹林(n=1675), n (%) 安慰剂 (n=1675), n (%) HR(95%CI) 致死性冠脉事件 28 (1.7) 18 (1.1) 致死性卒中 7 (0.4) 12 (0.7) 非致死性冠脉事件 62 (3.7) 68 (4.1) 非致死性卒中 37 (2.2) 38 (2.3) 冠脉血运重建 24 (1.4) 20 (1.2) 外周血运重建 23 (1.4) 20 (1.2) 总事件 181（ 10.8) 176（ 10.5) 1.03(0.84-1.27) Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain. 14 AAA研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高 不良事件 阿司匹林(n=1675), n (%) 安慰剂 (n=1675), n (%) HR(95%CI) 消化道溃疡 34 (2.0) 20 (1.2) 大出血 34（ 2.0) 20（ 1.2) 1.71(0.99-2.97) Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain.15 现有循证还不足以支持阿司匹林 应用于心血管一级预防 阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而， 阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出 血风险 POPADAD研究、 J-PAD研究、 ATT荟萃分析和 AAA研究等现有循 证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致 的出血和消化道损伤风险。 应用 ABI评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险 人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在 增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。 正在进行的 ASCEND、 ARRIVE、 ACCEPT-D研究将会进一步提 供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据 16 阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用 抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Collaboration Lancet 2009; 373: 184960 NNT=67 17 氯吡格雷：药代动力学特性 n氯吡格雷是一个前体药 (自身没有活性 )； n85%在肠道被脂酶水解灭活， 15%在肝脏转化为活性 代谢物，起主要催化作用是 CYP3A4、 CYP2C19、 CYP2B6、 CYP1A2也有一定作用； n血浆消除半衰期为 8小时 ，活性代谢物半衰期为 30 分钟 n肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓 度和抗血小板药效与健康人相似 18 氯吡格雷：药效动力学特性 n活性代谢物与血小板 P2Y12受体不可逆结合 ,使血 小板永久失活 n口服后 2小时起效，连续用药 3-7天达稳态 (聚集率 抑制 40-60%),停药 5天恢复 n负荷量 300mg快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用 n女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱 19 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量 N=20 N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22 N=20 N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20 DAY 7 DAY 28 氯吡格雷安慰剂 10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d.-20 -10 0 10 20 30 40 50 60 Mean % Inhibition 血小板聚集抑制 噻氯吡啶 Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti- aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-943 20 300mg负荷量波立维在 3小时 内快速 达到全面抑制血小板聚集功能 1 1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494. 100 -20 0 20 40 60 80 1.5 3 6 24 27 48 时间 (小时 ) Mean inhibition (%) 氯吡格雷 75 mg 氯吡格雷 300 mg * *p 65 yrs 非糖尿病 糖尿病史 未使用 GPIIb/IIIa 院内用 GPIIb 未使用 PPI 使用 PPI 非吸烟者 现 行吸烟者 ASA低 剂 量 ASA高 剂 量 17232 10886 6346 13009 4223 10975 6257 13400 3831 12288 4936 7675 5557 10845 6380 8620 8612 4.5 4.2 5.0 4.1 5.8 3.0 7.1 4.2 5.6 3.9 6.0 3.8 5.7 4.9 3.8 4.2 4.8 3.9 3.6 4.2 3.6 4.6 2.7 6.0 3.6 4.9 3.5 4.7 3.2 4.2 4.6 2.6 4.3 3.5 0.805 0.419 0.702 0.836 0.465 0.408 0.045 0.024 0.50 1.50 3.7 3.6 4.0 3.5 4.6 2.9 5.2 3.6 4.1 3.1 5.2 3.1 4.8 3.9 3.4 3.6 3.8 3.0 3.1 2.8 3.0 3.0 2.2 4.4 2.8 3.6 2.5 4.1 2.3 3.3 3.5 2.1 3.2 2.7 0.248 0.148 0.418 0.567 0.894 0.613 0.050 0.191 CV 死亡 , MI 或卒中 MI 或支架内血栓 波立 维 ：加倍 剂 量 vs 标 准 剂 量 PCI 亚组队 列 标 准 剂 量 %加倍 剂 量 % 标 准 剂 量 %加倍 剂 量 %交互性 P 交互性 P 剂 量加倍 更好 剂 量加倍 更好 标 准 剂 量 更好 标 准 剂 量 更好 2N 39 结论 :波立维剂量对比 1.波立维剂量加倍显著地降低了 PCI患者的支架血栓形成 率和主要心血管事件率 (CV 死亡 , MI 或卒中 )。 2.在未行 PCI的患者中 , 波立维剂量加倍与标准剂量治疗 无显著差异 (70% 无明显的 CAD 或因 CABG过早停 用研究用药）。 3.研究中 CURRENT定义的大出血略有增加，但 TIMI 大出血、颅内出血、致死性出血或 CABG相关的出血 发生率，在两个剂量组间无显著差异。 40 结论 :ASA 剂量对比 ASA 300-325 mg 和 ASA 75-100 mg 两个剂量组的有效性或出血发生率 无显著差异 . 41 临床意义 1. 对于接受 PCI治疗的 ACS患者，每 1000人 使用波立维加倍剂量 (而非标准剂量 )7天，可 进一步预防 6例心梗和 7例支架血栓形成，仅 增加 3例严重出血，但不增加致死性出血、颅 内出血、 CABG相关出血或 TIMI大出血。 2. 未行 PCI治疗的患者应持续使用波立维标准 剂量方案。 42 2010年 3月美国 FDA关于波立维安全性警示 波立维主要依赖于 CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗 效。 常规剂量的波立维在 CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减 少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的 ACS或接受 PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血 管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的 参考标准 对于 CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略 43 美国 FDA关于波立维安全性警示 中国相关情况 在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加 剂量（ 600mg负荷量 /150mg每天维持量 ），可以获得更高的血小 板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实 。 CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不 同。 在中国， CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为 医生选择临床治疗策略的参考。 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方 波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。 44 氯吡格雷与 PPI的相互作用 45 回顾性研究 MEDCO： PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高 ! PPI s与 氯 吡格雷 间 的相互作用 46 2009年 11月更新的 FDA关键信息 n 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔 12小时 服用均应避免 ） 。目前 FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它 PPI间 的相互作用。 n 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺 H2受体拮抗剂如雷 尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需 禁用西米替丁（它也 是 CYP2C19抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应） 。 n 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括 OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。 n 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件 的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。 /Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationfo rPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/u cm190784.htm 47 2010年 3月美国 FDA最新波立维安全性警示通告： 对波立维与 PPI联合用药的警示同前 48 普拉格雷（ Prasugrel）： Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007 化合物结构并无优势： 属第三代噻吩吡啶类抗血小板药； 需要在肝脏 CYP辅助代谢下，转变生成活性药； 与血小板 ADP受体结合不可逆 TRITON TIMI 38研究：与波立维相比，普拉格雷带来了更 强的抗血小板疗效，同时也带来了更高的出血风险 在一些特定人群如高龄（ 75岁 ）、低体重（ 25%或 HB80g/L ，可 暂不输血 70 出血并发症及处理 血小板输注 输注禁忌： 血栓性血小板减少性紫癜（ TTP） 肝素诱导血小板减少症（ HIT） 输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果 。 输注无效判定： 2次及 2次以上输血小板效果都不 好 71 非血运重建治疗的 ACS患者 长期抗血小板治疗 非血运重建 ACS患者出院后， 应长期服用阿司匹林（ 75mg-150mg/天）和氯吡格雷（ 75mg/天），最好使 用 1年 高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗 长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险 72 结 语 (一 ) 为了加强 ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患 者进行 危险分层 ，及时筛选高危患者 对于高危患者，应积极采取介入治疗策略 对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的 药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则 氯吡格雷 + ASA的双联抗血小板治疗 是非血运重建 ACS患者治 疗的基石 73 结 语 (二 ) 抗栓同时尤其要 注意出血危险（如症状、体征） 的评估和预防 ，尤其老年人和肾功能不全等特殊 人群患者 出血问题上，强调以预防为主，防患于未然 尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异， 但是目前还 不建议常规进行血小板活性检测来决 定是否用药或调整抗血小板药物的剂量 74 2010年抗血小板热点 1. ACTIVE-A研究：对于不能服用华法林的卒中高危房颤患者在 阿司匹林的基础上加用氯吡格雷预防卒中的获益与风险？医学 经济学如何？ 2. DES-PCI后双联抗血小板治疗 12月以上似无必要？ 3. 心肌梗死后合并心衰的患者，双联抗血小板治疗对远期预后 的影响？ 75 房颤卒中高危 患者应用氯吡 格雷 ACTIVE-A 研究结果揭晓 1 NEJM文章： DES患者双重 抗血小板治疗 的合适时间 2 2010年抗血小板热点 JACC文章： 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 对预后的影响 3 76 抗血小板看点一： ACTIVE A试验 在 不适合使用华法林的房颤患者中随机双盲评价 氯吡格雷加阿司匹林与单独使用阿司匹林的试验 在不适合口服抗凝 药 （ 维 生素 K拮抗 剂 ）治 疗 的 房 颤 患者， 氯 吡格雷 75mg联 合 阿司匹林 将降低血 管事件的 风险 ，具有一定的安全性 ACTIVE A的假 设 : 所有患者均接受阿司匹林，推荐 剂 量 为 每日 75-100 mg 患者以随机双盲的方式接受 氯 吡格雷每日 75 mg 或相匹配的安慰 剂 77 抗栓 药 物用于房 颤 的 进 行中的 RCT ACTIVE ACTIVE W : 开放性 RCT, OAC 比 氯吡格雷 75 + ASA 75-100 ACTIVE A : 双盲 RCT, ASA 75-100 比 氯吡格雷 75 + ASA ACTIVE I : 厄贝沙坦比安慰剂 , 2x2 因素设计 高危房颤患者 , 目标 14000例 主要终点 : 卒中 , 心梗 , 血管性死亡 , 全身性栓塞 探索 疗 效介于 OAC和 单 用阿司匹林的抗血小板治 疗 方案 78 总体研究设计 : 3个试验 确诊 AF + 1风险因素：年龄 75，高血压，曾患卒中 /TIA， LVEF45， PAD，年龄 5574 + CAD或糖尿病 部分析因设计推荐： 氯吡格雷 75 mg QD ASA 75100 mg QD 7554名患者 9018名患者 ACTIVE W 氯吡格雷 +ASA比 OAC ACTIVE A 氯吡格雷 +ASA比 ASA ACTIVE I 没有排除标准 ACTIVE I 厄贝沙坦比安慰剂 平均随访 3.6年 6707名患者 OAC禁忌症或不愿意使用 The ACTIVE Steering Committee. Am Heart J 2006;151:1187-93 79 在 ASA的基础上加用波立维 可以 降低 11%的主要血管事件 （ p=0.01） ;减少 28%的卒中相对风险 心梗的相对风险有降低的趋势， RRR为 22% (p=0.08)。非 中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异 显著增加大出血 (p0.001)。但出血性卒中或致命性出血 风险没有显著增高（ p=0.07） 波立维 联合 ASA治疗的病人尽早获益 . ACTIVE-A的经济学亚组研究结果发现：在预防卒中方面效 价比良好 . 1 2 3 4 ACTIVE A 研究结论 The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360 80 房颤卒中高危 患者应用氯吡 格雷 ACTIVE-A 研究结果揭晓 1 NEJM文章： DES患者双重 抗血小板治疗 的合适时间 2 2010年抗血小板热点 JACC文章： 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 对预后的影响 3 81 抗血小板看点二 : DES-PCI患者 DAT疗程多长 ? ACC2010年会上， Dharam J Kumbhani博 士公布了韩国的 DES-LATE研究结果 :该研究 由两个临床试验组成（ REAL-LATE和 ZEST- LATE) DES-LATE研究想回答的问题是： 对 DES- PCI患者服用 12个月以上的阿司匹林和氯吡格 雷双联抗血小板治疗（ DAT）是否优于单服 用阿司匹林？ 82 研 究 结 果 本试验中，所有患者在随机分组前已经服药 DAT至 少 12个月，再接受 2年的抗血小板治疗，一组继续 DAT2年，而另一组则停用氯吡格雷，但服用阿司 匹林 2年 研究者发现，两组在终点事件的发生方面（包括 支架内血栓）并无显著差别。如果以死亡、心梗 和卒中的联合终点来看， DAT组有不良的趋势。 83 回顾性研究，是由两项研究合并而成。 排除了高危患者： DES-PCI后所有发生过心脏 事件或出血的患者。 对此类患者和其他的高 危患者如左主干支架置入者，服用双联抗血 小板治疗的持续时间似乎应该更长。 作者 Park教授： “此项研究结果尚需要更大规 模、随机对照临床试验进一步随访证实 ”。 实验设计缺陷 84 由 两项研究合并而成的回顾性研究 。 ZEST-LATE是 ZEST 试验的延续，主要比较 ZES和 SES（ 2种不同药物支架）。 它和 REAL-LATE试验入选患者条件稍有不同。这就难以保 证入选患者的可比性。 本试验中大多数患者使用的是第一代 DES。本研究结果是否 适用于第二代、第三代 DES还不清楚。 该研究排除了 DES-PCI后所有发生过心脏事件或出血的患者 。对此类患者和其他的高危患者如左主干支架置入者，服用 双联抗血小板治疗的持续时间似乎应该更长。 PCI患者双联抗血小板治疗仍需 遵循指南 建议： 置入 DES患 者必须双联抗血小板治疗至少 12个月，部分高风险患者需要 的时间可能更长。 其他 专 家 评论 85 PCI术后氯吡格雷需 服更 长时间？ 从目前的 9-12个月疗程延长至 2年或更长时间？ INSIGHT试验？ 86 房颤卒中高危 患者应用氯吡 格雷 ACTIVE-A 研究结果揭晓 1 NEJM文章： DES患者双重 抗血小板治疗 的合适时间 2 2010年抗血小板热点 JACC文章： 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 对预后的影响 3 87 88 研 究 背 景 心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达 3；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差 ； 现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的 患者采用非介入治疗，同时氯吡格雷临床使用率很低 ； 急性心肌梗死后合并心衰的患者，氯吡格雷 ASA 双重抗血小板治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明 . 89 目 的 和 方 法 【 研究目的 】 观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格雷治疗 对长期死亡风险的影响 . 【 研究方法 】 在丹麦国家病人数据库中登记自 2001年 1月 1号至 2005年 12月 31号出院 诊断为首次急性心肌梗死的患者 入选标准： 出院后 30天内存活的非介入治疗患者 年龄 30岁或以上 排除标准： 入院后 30天内采用 PCI治疗的患者 入院前近 22年内曾发生过心梗的患者