抗菌药物的合理应用全科医师培训

抗菌药物的合理应用 1 * 2 控制细菌耐药，今天不采取行动， 明天将无药可用 。 2011年世界卫生日主题 2012年世界卫生日的主题 :老龄化与健康。 2013年世界卫生日的主题 :控制高血压。 * 3 抗感染药物 抗菌药物 ： 支原体、立克次体、衣原体 、 细菌、螺旋体、放线菌 o 抗真菌药物 o 抗病毒药物 o 抗原虫药物 o 抗蠕虫药物 * 4 抗菌药物应用案例 合理？ o 普通感冒 口服 阿莫西林胶囊 o 扁桃体炎 静脉 头孢哌酮 /舒巴坦 qd 或 青霉素 G钠 960万单位 qd o 82岁女性，患肾盂肾炎，肌酐 332umol/L 静脉 阿米卡星 0.6 g qd o 化脓性胆囊炎 静脉 氨苄西林头孢他啶 o 甲状腺腺瘤手术 静脉 氨曲南加替沙星 术前 3天至术后 6天 * 5 内 容 o 抗菌药物的发展简史 o 抗菌药物的使用现状 o 滥用抗生素带来的主要危害 o 抗菌药物的分类 o 抗菌药物的分级管理 o 抗菌药物治疗性应用的基本原则 o 抗菌药物预防性应用的基本原则 o 抗菌药物联合应用的基本原则及有效方式 * 6 抗菌药物的发展简史（一） o1929年， Fleming发现 青霉素 ， 1943年应 用于临床，现抗生素的种类已达 几千 种； o1943年， Waksman发现 链霉素 ； o1952年， McGuire发现 红霉素 ； o1957年， Umezawa发现 卡拉霉素 ； o1962年，发现 头孢菌素 。 -内酰胺类，氨基糖甙类，大环内酯类 * 7 o 1939年，发现第一个抗真菌抗生素 -灰黄霉素 ，其 后又发现了 制霉菌素 和 两性霉素 B o 1947年，发现第一个光谱抗生素 氯霉素 o 1948年，发现四环素类抗生素 -金霉素 ，随后又发 现 土霉素 、 四环素 o 1957年，发现安莎类抗生素 -利福霉素 o 1962年，发现 林可霉素 o 1967年，发现 磷霉素 o 1974年，我国发现具有独特结构的 创新霉素 抗菌药物的发展简史（二） * 8 抗菌药物的发展简史（三） o 目前，临床上应用的大多数天然抗生素是在上世纪 50-60年代 发现的； o 1959年， Batchelor酰胺酶裂解青霉素 G获得各种 半合成青霉素 （耐青霉素酶的甲氧苯青霉素、耐酶 的苯唑青霉素、光谱的氨苄青霉素）； o 60年代，利用头孢菌素 C合成各种 半合成头孢菌素 类抗生素，真正将半合成抗生素推向黄金时期 。 * 9 o 据国外媒体报道， 1993年，国际医药市场抗生素销售额为 220 亿美元， 2000年已达到 400亿美元， 2007年约为 680亿 美元 ，其增长速度十分惊人，仅次于心血管用药。 o 美国：目前仅环丙沙星一只制剂的年销售额即高达 2.48亿美元 ，而它仅是抗生素（抗菌药物）销量排行榜的第 2位 。 o 日本： 1988年全国抗生素类药品的总销售额仅为 17亿美元， 而 21世纪后，每年销售的抗生素产品就高达 70亿 80亿美元 ，其中头孢菌素类注射剂就占了 71%。 o 马来西亚： 1993年进口抗生素类药品比 1982年增长了 100% ，而 2007年，进口抗生素类药品又比 1993年增长了 150%以 上 。 o 印度：仿制药泛滥。竟有 7.7万只不同品牌的抗生素制剂同时 在市场销售，由此创下 “世界之最 ”，而 WHO向世界各国卫生部 门推荐的常用抗生素制剂只有 250只。 抗菌药物的使用现状（一） * 10 近年来，世界抗生素市场的年均增长率约为 8%，在抗生素 类药中，阿莫西林销售额独占鳌头，约 22.5亿美元；奥格门 汀（由阿莫西林与克拉维酸钾组成的复方青霉素制剂）紧随 其后，约 18亿美元。 头孢菌素类虽然增长速度已经放缓，但仍为当今世界市场上 销售份额最大的抗生素，约占 45%。大环内酯类抗生素一改 过去缓慢发展的势头，一跃成为销售速度增长最快的抗生素 ，增幅达 23%，并已占世界抗生素市场销售总额的 8.5%。 2013-2017年中国抗生素市场专项调研及投资方向研究报告 抗菌药物的使用现状（二） * 11 o WHO有一组统计数字，澳大利亚住院死亡人数中，有 1/3死于用 药不当，有 1/7的住院是因为不合理用药造成的，有 16%发生药 物副作用， 1995年有 18000人因此死亡。 o 2004年对全国 124所三级甲等医院的调查，抗菌药物占医院药品 总金额的 25.7%，虽然有所下降但是仍接近五分之一 。 o 2005年，由于抗生素的不规范使用导致医疗费用不合理增长达 800亿元之巨， 20万死亡患者中， 40%是死于抗生素滥用的。 o 我国医院的抗菌药物使用率在 2007年仍然高达 74%，门诊处方抗 菌药物使用率也在 21%以上。其频率和强度都高于欧美国家 20%50%。 o 在北京协和医院，上个世纪 80年代的院内真菌感染率是 0%，到 了 2000年 ,这个数字上升到 7%8%。 o 国内情况 :五多现象 -用量多，用人多，问题多，变化多，费用多 。就医病人有 50%使用抗菌素，而真正需要的不足 25%。 美国人可以随意购买枪支，但不能随意买到抗菌素； 中国人可以随便买抗菌素，但不能购买枪支。 抗菌药物的使用现状（三） * 12 第 48届世界医学年会上医学专家： 在全球各地滥用抗生素已经是一种司空见惯的现象 * 13 中国化学制药工业协会统计数据显示 阿莫西林年出口量达到 3500余吨，头孢曲松钠近 400吨，出口量占产量比重分别达到 20%30% 。 青霉素 阿莫西林 头孢氨苄 头孢曲松 2000年 10000吨 2280吨 262吨 55.8吨 2009年 56000吨 14000吨 2000吨 2000吨 增长率 475% 614% 762% 3584% * 14 o 病原菌产生耐药菌株 人类研制 1种新型抗生素大约需要 10年或更长的时间，而细菌产生耐药性的时间却 不足 2年，新药的研制速度远远跟 不上细菌耐药产生的速度；许多抗生素耐药情况 严重： 20世纪五六十年代青霉素 1次剂量只是 2万 3万 U，而如今则需用几十万、 几百万 U 。 滥用抗生素带来主要危害（一） 美国联邦疾病控制与预防中心 * 15 我国在 7年所收集的 1861株大肠埃希菌中，亚胺培南敏感率始终在 96%-99.2% 之间居首位。头孢他啶的敏感性居第二，为 88%-92.4%。而对环丙沙星和其喹 诺酮类的敏感性从 54%降至 25%。 滥用抗生素带来主要危害（二 ） * 16 o 抗生素的毒性及副作用 肾脏损 害： 有 报 道 25%的急慢性 肾 功能衰竭由 药 物引起。 血液系 统损 害 神经系统损害 :我国每年新增聋哑儿 3万名左右， 50%与药物有关，其中怀疑氨基糖甙类药物者 高达 83%. 胃肠道反应 :一项针对 701例腹泻病人的调查发现： 91.7%为肠炎或胃肠炎，平均用药 3种，平 均每张处方使用抗生素 1-2种，而且 21.6%的病例采用静脉注射。 过敏反应： 中国药学文摘 1994-1998年药物不良反应的报道共 6317例，其中抗感染药物 引起者占 35.98%，涉及药物 71种，具体分析青霉素类最多，共 361例，占 15.9%。严重不良 反应有 535例，其中过敏休克有 305例，有 34种抗感染药物引起休克的报道。 二重感染 致癌作用 :美国研究人员进行了一项长期跟踪研究，该研究比较了 2266 名乳腺癌患者和 8 000 名对照者使用抗生素的情况，结果发 17年内合计使用抗生素超过 500 天或者超过 25次处方使 用，那么患乳腺癌的风险将增加 2倍。 菌群的失调 滥用抗生素带来主要危害（三） * 17 滥用情况分析 o 把抗生素当作 “常规武器 ” o 把抗生素当作 “预防药 ” o 加大剂量 ,“多多益善 ” o 实行 “大包围 ”治疗方式 o 长期用药 ,“打持久战 ” o 药物配伍混乱 o 药物用法不合理 o 随 “症 ”服药 * 18 常用抗菌药物的分类 o 抗生素 u 内酰胺类 ：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、头霉素类 、单环菌素类、氧头孢烯类、含 内酰胺酶抑制剂复方制剂 u 大环内酯类、林可霉素类 u 氨基糖苷类 u 四环素类、氯霉素类、利福霉素类 u 糖肽类及其他 o 合成抗菌药 ： 氟喹诺酮类、磺胺类、硝基咪唑类 * 19 抗菌药物的分级管理 o 2004 抗菌药物临床应用指导原则 o 2008 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管 理的通知 o 2009年 国家基本药物目录 o 2010 中国国家处方集 o 2010 卫生部 产 NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（ 试行版） o 2011 抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿） o 2012 卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应 用专项整治活动的通知 o 各类专业指南 * 20 要点一 以严格控制 类切口手术预防用药为重点， 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 术前 0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药 手术时间超过 3小时或失血量大于 1500ml，术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过 24小时，个别情况可延长至 48小时 抗菌药物临床应用管理办法 * 21 手术名称 抗菌药物选择 颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松 颈部外科（含甲状腺）手术 第一代头孢菌素 经口咽部粘膜切口的大手术 第一代头孢菌素，可加用甲硝唑 乳腺手术 第一代头孢菌素 周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素 腹外疝手术 第一代头孢菌素 胃十二指肠手术 第一、二代头孢菌素 阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑 结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑 肝胆系统手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头 孢哌酮 /舒巴坦 胸外科手术 (食管、肺 ) 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 心脏大血管手术 第一、二代头孢菌素 泌尿外科手术 第一、二代头孢菌素， 环丙沙星 一般骨科手术 第一代头孢菌素 应用人工植入物的骨科手术 (骨折内固定术、脊 柱融合术、关节置换术 ) 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 妇科手术 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用 甲硝唑 剖宫产 第一代头孢菌素（结扎脐带后给药） 常见手术预防用抗菌药物表 * 22 要点二 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。 氟喹诺酮类经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和 社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现 参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类 药物 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用 中密切关注安全性问题 抗菌药物临床应用管理办法 * 23 要点三 严格执行抗菌药物分级管理制度 抗菌药物临床应用管理办法 o非限制使用级 ：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响 较小，价格相对较低的抗菌药物。 o 限制使用级 ： 与非限制使用相比较，在疗效、安全性、对细菌耐药 影响、药品价格等方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。 o 特殊使用级 ： 不良反应明显，不宜随意使用；需倍加保护以免过快 产生耐药；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性临床资料尚较 少；疗效或安全性不优于现用药物者；药品价格昂贵。 * 24 特殊使用 o 医疗机构可根据本机构具体情况增加 “特殊使 用 ”类别抗菌药物品种 1.第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； 2.碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南 /西司他丁、美罗培南、 帕尼培南 /倍他米隆、比阿培南等； 3.多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替 考拉宁、利奈唑胺等； 4.抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液 、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素 B 含脂制剂等。 * 25 特殊使用 o “特殊使用 ”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会 认 定 、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家 会诊 同 意，具高级专业技术职务任职资格的医师开具 处方 后方 可使用 o 医师在临床使用 “特殊使用 ”抗菌药物时要严格掌握 适应 证 ，药师要严格审核处方 o 紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得 超过 1日 用量，并做好相关病历记录 * 26 要点四 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用预警机制 三级医院要建立规范的临床微生物实验室 抗菌药物临床应用管理办法 * 27 抗菌药物临床应用管理办法 o 已于 2012年 2月 13日经卫生部部务会审议通过， 现予以发布，自 2012年 8月 1日起施行。 o 第二条 本办法所称抗菌药物是指治疗细菌、支原 体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生 物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病 、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及 具有抗菌作用的中药制剂。 o 第五条 抗菌药物临床应用应当遵循安全、有效、 经济的原则。 * 28 抗菌药物应用原则 A. 熟悉抗菌药物 B.了解国家相关规定 C.确定是否病原菌感染 D.重视病原学诊断 E.关注病原菌耐药现状 F.了解感染部位、特点、经验用药 G.依患者生理、病理、免疫等状态选药 H.给药方案、剂量、疗程适当 I.避免违规 J.注意特殊病原菌感染 K.关注抗菌药物的毒副作用 L.加强综合治疗措施 * 29 抗菌药物 治疗性应用 的基本原则 o 诊断为 细菌性感染 者，方有指征应用抗菌药物 o 尽早查明 病原菌 ，根据病原菌种类及药敏试验结 果选用抗菌药物 o 按照药物的 抗菌作用特点 (抗菌谱和抗菌活性 )、 人体内过程特点 (吸收、分布、代谢和排出过程 ) 、 患者病情 选择用药 o 综合 病原菌种类、 患者 病情、抗菌药物特点 制订 抗菌药物治疗方案 * 30 抗菌药物治疗方案的制定 u 考虑因素 三因素 ：病原菌、患者病情、抗菌药物作用特点 患者病情： 包括感染部位、严重程度、患者生理 和病理情况 u 抗菌药物治疗方案 包括选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗 程、联合用药等 * 31 制订治疗方案时遵循的原则 品种选择 ：病原菌种类及药敏结果，疾病指南经验用 给药剂量 ：按各种抗菌药物的 治疗剂量范围 给药。重症感染 和抗菌药物不易达到的部位的感染 治疗剂量高限 ；单纯性 下尿路感染 治疗剂量低限 。 给药途径 ： 轻症 感染口服给药。 重症 感染应予静脉给药，病 情好转能口服时转为口服给药。应尽量避免局部用抗菌药治 疗。 局部应用只限于 鞘内给药、厚壁脓肿内、眼科感染、 皮肤表层感染、口腔及阴道等黏膜表面的感染； 避免将全身 应用的品种作局部用药 。 * 32 制订治疗方案时遵循的原则 o 给药次数 ：根据 PK和 PD相结合的原则给药。 消除半衰期 短者 ，应一日多次给药，氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一 日给药一次 o 疗程 ： 一般宜用 至体温正常、症状消退后 72 96小时； 特殊感染及重要脏器严重感染 需较长的疗程方能彻底治愈 ，并防止复发。 o 抗菌药物的联合应用 ：单一药物可有效治疗的感染，不需 联合用药；在 特殊情况时需联合用药，通常采用 2种药物 联合， 3种及以上药物联合仅适用于个别情况。 * 33 抗菌药物 预防性应用 的基本原则 o 内科系统预防用药 预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能 有效；原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效 o 外科手术预防用药 u 预防用药目的 ：预防手术后 切口感染 ，以及清洁 -污染或 污染手术后 手术部位感染 及术后可能发生的 全身性感染 。 u 预防用药基本原则： 根据手术野 有否污染 或污染可能，决 定是否预防用抗菌药物 * 34 抗菌药物预防性应用的基本原则 o 外科手术预防用药基本原则 u 清洁切口 通常不需预防用抗菌药物，特殊情况时可考虑预 防用药，一般不超过 24小时 u 清洁 -污染切口 需预防用抗菌药物，一般不超过 48小时 u 污染切口 需预防用抗菌药物，一般不超过 72小时 u 感染切口 属治疗性应用 u 预防术后 切口感染 ，应针对 金黄色葡萄球菌 （以下简称金葡 菌）选用药物。预防 手术部位感染或全身性感染 ，则需依据 手术野污染或 可能的污染菌种类 选用 * 35 特殊病理状况患者应用基本原则 o 肾功能减退患者抗菌药物的应用 u 无或低肾毒性，主要经肝 -肠排出 正常使用 u 无或低肾毒性，主要经肾排出 调整给药剂量及方法 u 高肾毒性 避免使用或减量及个体化给药并监测肾功 o 肝功能减退患者抗菌药物的应用 u 无明显肝毒性，主要由肾排泄 正常应用 u 无明显肝毒性，主要由肝脏清除 正常应用或减量给药 u 主要经肝脏清除，对肝有毒性 应避免使用 u 经肝、肾两途径清除，但肝毒性不大仅肝功能减退者可 正常应 用 ，肝、肾功能均减退者 需减量应用 * 36 特殊生理状况患者应用基本原则 o 老年患者抗菌药物的应用 u 组织器官功能生理性减退，肝代谢、肾排泻药物功能减退，按正常治疗 量的 2/3 1/2给药 u 宜选用毒性低、具杀菌作用的抗菌药物 o 新生儿、小儿患者患者抗菌药物的应用 u 重要器官未完全发育成熟、处入生长发育期、对药物毒副作用敏感性高