科学看待抗血小板药物临床试验的设计和结果

从试验到实践 科学看待药物临床试验的设计和结果 循证医学，当以最科学、可靠的研究证据为基石 循 证 医学（ Evidence-Based Medicine, EBM）的定 义 ：慎重、准 确、明智地 应 用当前所 获 得的 最佳研究依据 ，并根据医生的个人 专业 技能和 临 床 经验 ，考 虑 病人的价 值 、愿望和 实际 情况，通 过 三者的 结 合制定完整的医学方案。 David Sackett （ 临 床流行病学 专 家、循 证 医学的先 驱 者） Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, et al. BMJ. 1996;312(7023):71-2. http:/epicentre.massey.ac.nz/Portals/0/EpiCentre/Downloads/Education/227-407/Stevenson_critical_appraisal.pdf 全世界每年发表约 300万篇医学文献，并非都有用，只有 近 1%的 文献是 缜密并具临床相关性 的。 Mark Stevenson (Massey University, New Zealand) 经典研究，已成临床治疗理念进展的重要推动力 4S研究 为他汀在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中的运用揭开序幕调脂 ALLHAT研究 以循证医学证据终结了临床有关 CCB安全性争论，证实 CCB可安全有效地降低心肌梗死风险 抗栓 降压 CURE研究 在 ACS领域，开启阿司匹林 +氯吡格雷双联抗血小板治疗时代 药物疗效研究质量良莠不齐，临床如何科学 评价和利用？ 试验设计 与 结 果的真 实 性 - 试验设计是否科学、严谨？ - 研究的结果是否真实？ 结 果的解 读 和 临 床 实 用性 - 结果是什么？是否具有真实临床意义？ - 结果是否有助于治疗我的病人？ 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . 临床科研设计的基本类型 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . 历史性对照试验 Historical Control 横断面研究 Cross Sectional 队列研究 Cohort 分析性研究 Analytical 描述性研究 Descriptive 观察性研究 Observational 随机对照试验 Randomized Controlled Trial (RCT) 非随机同期对照试验 Non- randomized Concurrent Control 试验性研究 (临床试验 Clinical Trial) 病例报告 Case Report 病例对照研究 Case Control 前后对照试验 Before-after 序贯试验 Sequential 交叉对照试验 Cross-over 前瞻性 不同科研类型的证据可信度 Chin J Evid-based Med. 2008;8(2):127-33. 弱 体外研究 强 证据金字塔 * 动物研究 理论研究 病例报告 病例系列 病例对照研究 队列研究 RCT 系统评价 /Meta分析 * 2001年由美国纽约州立大学下州医学中心推出 临床疗效研究设计的原则 有明确的研究 目的 和 检验 假 说 根据 临 床重要性、 实 用性和可行性，确定 疗 效考核指 标 及具 临 床意 义 的最小 疗 效 明确 规 定研究 对 象的条件 (入 选 /排除 标 准 ) 正确 设 立 对 照 组 和 进 行 随机化 分 组 根据第 条 计 算 出需要的 样 本大小 订 出 治 疗 方案 (干 预 措施、步 骤 和 时间 ，中止治 疗 的原 则 ) 采用 盲法 原 则 选 用正确的 统计 分析 方法 对 结 果 作出正确解 释 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . 以氯吡格雷为例科学看待临床试验的设计 ACS领域的 部分研究 发表年、研究名 样本 设计方法 主要终点及随访时间 进口 氯吡格雷 2001年， CURE 症状发作 24h内入院 的 UA/NSTEMI患者 (N=12562) 国际多中心、随机 、双盲、平行对照 研究 (安慰剂 ) CV死亡、非致死性 MI或卒中 至出院后 12个月 2005年， COMMIT-CCS2 症状发生 24h内入院 的 AMI患者 (N=45852) 中国多中心、随机 、双盲、安慰剂对 照的 22析因研究 死亡、再梗或卒中 至 28天 2010年， CURRENT- OASIS7 拟行 PCI治疗的 ACS 患者 (N=25086) 国际多中心、 22析 因设计、随机、双 盲 +开放标签的剂量 对照研究 CV死亡、 MI或卒中 至 30天 The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502. COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21. CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:930-42. 正确估计样本量，增加结果精确性 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . Mehta SR, Eur Heart J. 2000;21(24):2033-41. The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502. 研究 终 点 类 型决定 样 本量大小 正确估 计样 本大小需考 虑 的因素： 犯假阳性错误的概率 () 犯假阴性错误的概率 ()： 1- 称为把握度 研究对象间的变异性大小 组间差别的大小 (值 ) 数据资料的类型和统计方法 其他：失访等 根据中期情况，作适当 调 整 进口氯吡格雷 例如 , CURE研究： 设定主要终点： CV死亡、非致死 性 MI或卒中 第一步： 估计为 9000例 n假设对照组终点事件率为 12- 14% n2=0.05， 1-=80%-90% 第二步： 分析前 5000例患者后发 现 1年终点事件可能低于预估，于 是考虑增加样本量至约 12500例 n采用复合终点，对照组终点事 件率为 10-12% n主要终点的 2=0.045， 1- =80%-90% 对随访和治疗依从性的良好控制利于提高结果 可靠性 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21. 一般要求最 终 分析病例数，最好 达到初始 总 病例的 90%以上 对 比 组间 如存在依从性差异，造 成的偏倚会更大。 处 理不依从 资 料的分析方法： 打算治疗分析 (intention-to- treat analysis) 效力分析 (efficacy analysis) 实际治疗分析 (treatment received analysis) 进口氯吡格雷 例如 , COMMIT-CCS2研究： 完成随访率： n近 100% (45850/45852)，仅氯 吡格雷组 2例失访 依从性： n两组 间依从性良好且相近，氯 吡 格雷组 92.5% vs.安慰剂组 92.7% n采用了 打算治疗分析 药物疗效研究质量良莠不齐，临床如何科学 评价和利用？ 试验设计 与 结 果的真 实 性 - 试验设计是否科学、严谨？ - 研究的结果是否真实？ 结 果的解 读 和 临 床 实 用性 - 结果是什么？是否具有真实临床意义？ - 结果是否有助于治疗我的病人？ 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . 结果是什么？如何正确解读 Antman EM. Circulation. 2001;103(21):E101-4. 林果 为 , 沈福民 . 现 代 临 床流行病学 .复旦大学出版社 . RCT研究中治 疗 效果的解 读 步 骤 概述 硬终点与替代终点 在心血管 领 域， 试验 硬 终 点 (hard end point)，即死亡和非致命性事件如 MI等已 被 视为 一种新 疗 法明确的 评 估 终 点。 目前考 虑样 本大小、 经费 和研究周期等，多数研究采用复合事件 终 点 (composite end point)或 替代 终 点 (surrogate end point)。 替代 终 点 是指具有可以替代 临 床 终 点的意向性的 实验 室指 标 或体征。尽管很多 潜在的 替代 终 点 与 临 床 结 果存在相互关 联 ，但迄今 为 止，很少能 够 在 临 床 结 果 中反映完整的治 疗 效果。 Antman EM. Circulation. 2001;103(21):E101-4. Bergstresser PR. Dermatol Ther. 2007;20(2):77-85. 替代终点失效 的 4种可能原因 理想的替代终点的特征 Bergstresser PR. Dermatol Ther. 2007;20(2):77-85. 理想的替代终点： 必须存在于疾病的唯一因果环节中 + 应该能完全覆盖一种干预措施全 部的目标临床效应 可靠、可重复、易获得、费用可承 担 技术上成熟，有明确的标准 易进行质控监测 抗栓 血小板功能 斑块逆转调脂 血管弹性降压 血小板功能与临床结局相关性？ 具备一定意义，但研究结果不一致 荟萃分析 观察性研究 31(3 Suppl 1):I10-6. 检测方法 可以监测 优势 局限性 ASA 噻氯吡啶类 GPIIb/IIIa拮抗剂 在体检测 出血时间 + + + 简单快速，应用广泛 有创、敏感度低、变异性高 集合度测定 透光率集合度测定 (LTA) + + + 经典金标准测定法 可重复性差、费用高、需要大样本量、耗 时 阻抗集合度测定 + + + 全血检测 费用高、需要大样本量、耗时 床旁分析 PFA-100 VerifyNow + + 不推荐 + 不推荐 + 快速简单半自动 快速简单半自动 无校正仪器 无校正仪器 其他技术 血栓弹性描记图 (TEG) + + + 快速，全血检测 费用高，变异性大 血管舒张剂刺激磷蛋白 (VASP) - + - 小样本量，全血检测 需制备样本、费用高 ，需要流式