抗真菌结核病药

1 抗真菌药 抗真菌药 （ antifungal agents） 是指具有抑制生长或繁殖或杀死 真菌 的药 物。 真菌感染有 浅部 真菌感染 各种癣菌 和 深部 真菌感染 白色念珠 菌和新型隐球菌 。 2 各种癣菌 新型隐球菌 白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物 灰黄霉素 制霉菌素 特比萘芬 咪 康 唑 两性霉素 B 咪 唑 类 三 唑 类 浅部真菌病 头 癣 体 癣 指甲癣 深部真菌病 脑膜炎 肺 炎 心内膜炎 3 4 分类 抗生素类：两性霉素 B 唑类：酮康唑 丙烯胺类：特比萘酚 嘧啶类：氟胞嘧啶 5 一、抗生素类抗真菌药 两性霉素 B（ amphotericin B，庐山霉素 ） 作用及机制 广谱 的抗真菌药。 选择性地与真菌细胞中的 麦角固醇 结合 改变膜通透性 真菌细胞内物质外渗。 细菌细胞膜不含类固醇 ，故无作用； 6 哺乳动物红细胞、肾小管上皮细胞的浆 膜含有类固醇 溶血、肾脏损害等。 对真菌的亲和力 哺乳动物。 7 临床应用 静滴 用于治疗 深部真菌感染 -首选。 口服 用于肠道真菌感染。 局部 治疗 浅表真菌感染 （手、足癣等） 。 8 制霉菌素 nystatin 抗真菌作用及机制同两性霉素 B。 主要局部外用治疗皮肤、粘膜 浅表 真菌 感染。 口服仅适于肠道白色念珠菌感染，有胃 肠道反应。 注射毒性大 ，不宜注射。 9 灰黄霉素 grifulvin 杀灭生长旺盛的和抑制静止状态的 皮肤癣菌 ， 对深部真菌无效。 沉积 在皮肤、毛发和指、趾甲的角蛋白前体细胞 中，干扰真菌微管蛋白聚合，抑制有丝分裂 ； 与鸟嘌呤竞争进入 DNA分子中，干扰细胞 DNA合成 。 治疗 各种皮肤癣菌， 头癣 疗效 甲癣。 治疗需时间长，毒性大，现已少用 。 10 二、唑类抗真菌药 分为咪唑类和三唑类。 干扰真菌细胞中 麦角固醇 的生物合成 细 胞膜缺损 通透性 真菌死亡。 唑类通过 抑制细胞色素 P450的功能而使麦角 固醇合成障碍，其中三唑类对人的细胞色 素 P450亲和力低，毒性小。前景好。 11 酮康唑 ketoconazole 广谱 口服 深部、皮下及浅表真菌感染 不良反应常见胃肠道刺激症状，皮疹、头晕、畏 光等。偶见肝毒性和内分泌异常 咪康唑 广谱 局部应用治疗阴道、皮肤、指甲的真菌感染。 12 伊曲康唑 itraconazole 抗真菌活性强于酮康唑 5 100倍，是 治疗 罕见真菌（组织胞浆菌、芽生菌 ） 感染的 首选药 。 氟康唑 fluconazole 抗真菌活性强于酮康唑 5 20倍，是治 疗 艾滋病隐球菌性脑膜炎的 首选药 。 13 三、丙烯胺类抗真菌药 选择性的抑制角鲨烯环化酶，从而抑制麦 角固醇的合成 特比萘芬 terbinafine 外用或口服治疗 甲 癣等 浅表真菌感染。 14 氟胞嘧啶 flucytosine l影响真菌的 DNA和蛋白质合成。 l用于隐球菌、念珠菌和着色霉菌感染，疗效弱 于两性霉素 B。 四、其他 15 抗病毒药 阿昔洛韦 aciclovir 选择性的抑制 DNA聚合酶 型和 型单纯疱疹病毒感染的 首选 。 齐多夫定 zidovudine 逆转录酶的抑制剂。 联合用药， 治疗艾滋病和重症艾滋病的 相关症候群 利巴韦林 ribavirin 广谱，对多种 RNA和 DNA病毒有效 16 17 第一节 抗结核病药 结核病是由 结核分枝杆菌 引起的慢性传 染病，可累及全身各个器官和组织， 如肺、肾、脑及其他结核感染，其中以 肺结核最多见。 18 肺结核的好发部位及传染途径 19 Mycobacterium tuberculosis 20 由于对多种药物具耐药性致病菌的出现及 AIDS全球流行。 结核分枝杆菌、鸟 -胞内分枝杆菌引起的感 染明显增加。 分枝杆菌感染的治疗显得更为重要和迫切 。 21 抗结核病 药 (antituberculosis agents) 分为两 大类 : 第一线药物 : 疗效高，不良反应少，患者较易接受。 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡 嗪酰胺。 大多数结核病人用一线药物可以治愈。 22 二线药物 : 对氨基水杨酸、乙硫异烟胺等； 抗菌作用弱或毒性较大， 主要用于对第一线抗结核药产生耐药性时的替换治 疗。 23 一、常用抗结核病药 异烟肼 isoniazid (雷米封， rimifon) INH 为异烟酸的酰肼类化合物，性质稳定 ，易溶于水。 其疗效高，毒性小，口服方便，价廉 ， 是抗结核病的首选药。 24 【 抗菌机制 】 异烟肼是 前体药 ，被分枝杆菌的过氧化氢 -过 氧化酶激活，成为 活性型异烟肼 。 活性型异烟肼通过共价键与细胞的 - 酮脂酰 载体蛋白合成酶形成复合体， 抑制细菌分枝 杆菌酸的合成。 分枝菌酸为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。 只存在于分枝杆菌中， 故异烟肼对结核杆 菌具高度选择性，而对其他细菌无作用 。 25 抑制分枝菌酸（抑制分枝菌酸（ mycolic acid）的合成，使细菌丧失耐酸性、）的合成，使细菌丧失耐酸性、 疏水性和增殖力而死亡。疏水性和增殖力而死亡。 26 【 抗菌作用 】 异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，抗菌 力强 (MIC为 0.0250.05g/ml)，易穿透入细 胞内，对 静止期细菌有抑制作用，对繁殖 期细菌有杀菌作用。 单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他 抗结核药无交叉耐药性。 与其他抗结核病药联用可延缓耐药性产生 ，并使疗效增强。 27 【 药动学 】 口服吸收快而完全， 12h后血药浓度达高 峰。 吸收后广泛分布于各种体液及细胞内，脑 脊液中药物浓度与血浆中相似， 容易渗入 纤维化或干酪化的结核病灶中。 药物经较长时间积累，可使病变组织中含 量高于抑菌所需的量。 28 【 临床应用 】 对各种类型的结核病患者均为首选药物 。 除作为预防用药可单独使用外，对治疗各 种类型结核病均与其他第一线药物联合应 用。 29 【 不良反应 】 发生率与剂量有关，一般治疗量下发生率 低。 神经系统毒性 周围神经炎 多见于剂量大，维生素 B6 缺乏者及慢乙酰化型患者。 表现为四肢感觉麻木，反射迟钝，共 济失调，随后出现肌肉萎缩。 30 发生的原理系由于 异烟肼与维生素 B6结构 相似， 能竞争同一酶系或两者相结合从尿 排泄增多，导致维生素 B6缺乏。 预防性地给予 维生素 B6不仅可以防止此种 反应，而且可以大大减少其他神经系统副 作用如兴奋、精神失常、或惊厥等的发生 。 31 【 不良反应 】 过敏反应 如发热、皮疹、狼疮样综合征等。 肝毒性 肝细胞坏死可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有 关，慢代谢型患者发生率更高。随年龄增加，肝损 害出现机会增多。 用药期间应定期检查肝功能，有肝病者慎用。 32 其他 异烟肼是肝药酶抑制剂， 可抑制苯妥英钠羟 化而导致苯妥英钠毒中毒，尤其在慢代谢型者更常见 。 33 利福平 rifampicin (甲哌力复霉素 rifampin) 为利福霉素的半合成衍生物、是桔红色 结晶粉末。 和异烟肼一样， 都是目前治疗结核病最 有效的药物。 34 【 抗菌作用 】 为广谱抗生素。 对结核杆菌、麻风杆菌、大多数革兰氏阳性细 菌，特别是金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌均有 强大抗菌作用。 对某些革兰氏阴性细菌亦有抑菌作用。 其易透入细胞内，对静止期、繁殖期结核杆菌 均有作用，为杀菌剂。 35 其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉 素强。 在体外， 利福平能增强链霉素及异烟肼 的抗结核杆菌活性。 36 【 作用机制及耐药性 】 利福平与敏感细菌的 DNA依赖性 RNA多聚 酶的 -亚单位结合 ， 抑制细菌的 RNA合成 起始阶段，阻断 mRNA的合成。 单用利福平结核杆菌很易产生耐药性，故 需与其它药合用，既可增强疗效，又可延 缓耐药性产生。 利福平与其他抗结核药无交叉耐药性。 37 38 【 药动学 】 口服吸收迅速而完全。 重复口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其 他药物的代谢。 服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均可 染成 桔红色 ，宜事先告诉服药者。 对氨基水杨酸可干扰利福平吸收，二者合用时 ，其服用应间隔 812h。 39 【 临床应用 】 主要与其他抗结核病药合用，治疗各种 结核病。 亦可用于预防脑膜炎双球菌病及流感嗜 血杆菌引起的脑膜炎。 还用于治疗麻风病及用于耐药性金葡菌 感染。 40 【 不良反应 】 不良反应虽多，但其发生率并不高。 较常见的为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 胃肠道刺激 症状。 少数病人可见 肝毒性 而出现黄疸，在慢性肝病患者 、酒精成瘾者、或与肝毒性药物如异烟肼合用易致 严重肝损害。 过敏反应 如皮疹、药热等。流感样综合征常见于大 剂量间断给药 (每周 2次以下 )或每日剂量超过 1.2g时 ，因此应避免此种给药方式 . 41 【 不良反应 】 利福平为 肝药酶诱导剂。 可提高其他药物的代谢，如与抗凝血药、 避孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维 拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮质激素等合 用，可使它们的 t1/2 缩短，药效明显减弱 。 严重肝病、胆道阻塞及早期妊娠患者禁用 。 42 乙胺丁醇 ethambutol 系一水溶性、热稳定性的化合物。 【 药动学 】 口服吸收良好， 24h血药浓度达高峰，体内分 布广泛。 t1/2为 34h， 24h内口服量的 3/4以原形在尿中排 泄，其他以脱氢和脱羧代谢物形式排泄。 肾功能不全者可致蓄积中毒，应减少用量 。 43 【 抗菌作用及应用 】 对各型结核杆菌具高度抗菌作用，对大多数耐 异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性。 单用也可产生耐药性，但较缓慢。 由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了对 氨基水杨酸。 44 现认为 ,乙胺丁醇是分枝杆菌菌体内的阿拉伯 糖基转移酶抑制剂 ,此酶与细菌细胞壁合成有 关 .具有杀菌作用 . 此外 ,由于乙胺丁醇破坏了细菌细胞壁的屏障 功能 ,尚可增强亲脂性抗结核药如利福平等的 抗菌作用 . 与利福平、异烟肼等合用。治疗各种类 型的结核病。 45 【 不良反应 】 一般不良反应很少。 最重要的副作用为 球后视神经炎 ， 表现为视 力下降，视野缩小，红绿色盲，为剂量依赖 性及可逆性改变。及早发现、停药后即可恢 复正常。 此外，还可发生外周神经炎，降低肾分泌尿 酸能力，出现血中尿酸盐浓度升高等。 46 链霉素 streptomycin 是第一个用于临床的抗结核病药，体外杀菌， 但在体内为抑菌作用。 药物极性高，不易穿透血脑屏障和细胞膜，故 作用较异烟肼，利福平弱。 单用可迅速产生耐药性，再加上本身毒性较大 ，需与其他药物合用，既避免产生耐药性，又 提高疗效。 一般联合应用三种药物 (其中之一为链霉素 )治 疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜 炎。 47 吡嗪酰胺 pyrazinamide 为合成的烟酰胺类似物。 性质稳定，微溶于水。 中性 pH环境下无活性，但在偏酸性条件下具 抑菌或杀菌作用，药物可被巨噬细胞或单核细 胞摄取，在细胞内的酸性环境中对缓慢繁殖菌 发挥抗菌作用。 药物被分枝杆菌的吡嗪酰胺酶代谢为具有抗菌 活性的吡嗪酸，单独使用易产生耐药性。与其 他抗结核病药无交叉耐药。 48 吡嗪酰胺 pyrazinamide 口服迅速吸收，广泛分布于全身，主要由肝脏 代谢并经肾脏排泄， t1/2为 811h。 在抗结核治疗方案中，吡嗪酰胺已成为多种药 物短期 (6个月 )联合治疗结核病的重要药物 。 其对细胞内残余菌有效，防止停药后复发。 过去多采用高剂量、长疗程用药，不良反应多 ，主要为肝损害，其他还可见高尿酸血症、关 节痛、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、 发热等。 肝功不良者禁用。 49 二、其他抗结核病药 乙硫异烟胺 ethionamide 为异烟酸衍生物，化学结构与作用机制均与异 烟肼类似，但抗菌活性较低。 某些对异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸耐药的 菌株仍可对本品敏感。 口服吸收好，体内分布广，脑脊液中可达有效 浓度。 不良反应较多，主要有胃肠遁反应，周围神经 炎及肝损害，偶见精神障碍。 为二线抗结核药，只有在一线药物无效或有禁 忌证时，才可与其他药物合并应用。 50 对氨基水杨酸 para-aminosalicylic acid(PAS) 对氨基水杨酸 属叶酸合成抑制剂，对结核 杆菌仅具抑菌作用，作用较异烟肼及链霉 素弱。 单独使用无临床价值，由于细菌对药物的 耐药性产生缓慢，与其他药物联合应用时 ，可达到增强疗效和延缓耐药性产生的效 果。 51 对氨基水杨酸 其钠盐和钙盐口服吸收快而完全，体内分布广 ，但不易透入脑脊液及细胞内。主要由肝脏代 谢，原形药及乙酰化代谢产物随尿液快速排泄 ， t1/2约 1h。 不良反应较多，发生率为 10%30%， 主要为 胃肠道反应 ，如厌食、恶心、呕吐、腹 痛及腹泻，病人依从性差。 其次为皮疹、发热、关节痛等过敏反应。也可 见白细胞减少、血小板减少症，偶见溶血性贫 血。 属二线药物，其重要性已大