抗感染药物临床用药进展

抗感染药物临床应用进展 1 主要内容 o抗菌药物抗菌药物 n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗期临床试验的新抗 菌药菌药 n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 o近近 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 o近近 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 2 主要内容 o抗菌药物抗菌药物 n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n 已上市或完成已上市或完成 期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药 n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 o近近 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 o近近 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 3 美国批准上市的新抗菌药物 1983-2007 Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279 03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素 Daptomycin 04 替利霉素 Telithromycin 05 替吉环素 Tigecycline 07 多立培南 Doripenem 07 Retapamulin 4 抗菌新药研发周期 10-12年 费用 10亿美元 idea medicine10 -12 years Basic research Pre-clinical and clinical development Phase I Phase II Phase III 0 155 10 Pre-clinical pharmacology Pre-clinical safety Testing and optimizing substances 1 - 2 products Clinical pharmacology and safety 100 research projects 耐药菌产生周期 2年 5 对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药 抗菌药 上市 国家 抗菌活性 适应证 利奈唑胺 Linezolid 2000 美国 MRSA, VRE, PRSP CAP、 HAP、 SSTI VRE感染、糖尿病足感染 达托霉素 Daptomycin 2003 美国 MRSA, 万古敏感肠球菌 复杂性皮肤软组织感染 血流感染、右侧心内膜炎 替加环素 Tigecycline 2005 美国 GPC: MRSA, VRE GNB: 不动有效，铜绿耐药 厌氧菌：有效 复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染 替利霉素 Telithromycin 2001 2004 德国 美国 对红霉素、青霉素耐药肺 链有效 AECB、急性细菌性窦炎 CAP 新糖肽类：新糖肽类： dalbavancin 完成完成 III期，期， telavancin 进行进行 III期期 oritavancin 完成完成 II期期 禁用于重症肌无力患者禁用于重症肌无力患者 注意肝毒性、意识丧失、视注意肝毒性、意识丧失、视 力障碍力障碍 6 其他近年上市的广谱新抗菌药 抗菌药 上市 国家 抗菌活性 适应证 厄他培南 Ertapenem 2001 美国 与亚胺培南相仿 铜绿、不动、肠球耐药 腹腔感染、盆腔感染 cSSTI、 CAP、 cUTI 比阿培南 Biapenem 2002 日本 与亚胺培南相仿 腹腔感染、 LRTI cUTI 多立培南 Doripenem 2005 2007 日本 美国 与亚胺培南相仿 对铜绿假单胞菌作用略增强 复杂性尿路感染 复杂性腹腔感染 吉米沙星 Gemifloxacin 2003 美国 对多重耐药肺炎链球菌有活 性 AECB、 CAP(包括多重 耐药肺炎链球菌所致 ) 巴洛沙星 Balofoxacin 2002 韩国 抗菌活性及适应证与环丙沙星基本 相仿 帕珠沙星 Pazufloxacin 2002 日本 半衰期 1.7-2.1 h 鲁利沙星 Prulifloxacin 2002 日本 头孢托仑酯头孢托仑酯 cefditonren pivoxil: 第三代口服头孢菌素，第三代口服头孢菌素， 2001美国上市，美国上市， 1991日本上市日本上市 7 主要内容 o抗菌药物抗菌药物 n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药 o头孢比普头孢比普 o多立培南多立培南 o替加环素替加环素 o阿奇霉素缓释口服混悬液阿奇霉素缓释口服混悬液 o已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、 莫昔沙星莫昔沙星 8 头孢比普 Ceftobiprole o 为广谱头孢菌素 ,与 PBP2a的结合力强 o 第一个对 MRS有效的头孢菌素 o 对革兰阳性菌的抗菌活性强：对 MRS、 VRSA及 VISA均 具抗菌活性， MRSA MIC90 2 mg/L o 对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱 与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿 o 半衰期为 3 h， 70以上由尿液排出 o 目前已完成 期临床试验 , 治疗 HAP、 CAP及复杂性皮肤 软组织感染 o 主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎 9 多立培南 Doripenem o 抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相 仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类 o 对肾脱氢肽酶稳定性高对肾脱氢肽酶稳定性高 o 半衰期半衰期 0.9h，给药后，给药后 24h内约内约 70由尿液排出，蛋由尿液排出，蛋 白结合率白结合率 8 o 2005年年 日本上市日本上市 o 在美国由强生公司研发，在美国由强生公司研发， 2007.10.17批准上市，用批准上市，用 于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染 o 给药方案为给药方案为 0.5g， q8h o 不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎 10 替吉 (加 )环素 Tigecycline o 甘氨酰环素类甘氨酰环素类 (glycylcyclines) o 抗菌谱极广抗菌谱极广 n MRS、 PRSP、 VRE n 多重耐药革兰阴性菌多重耐药革兰阴性菌 n 脆弱拟杆菌等厌氧菌脆弱拟杆菌等厌氧菌 n 肺炎支原体等非典型病原体肺炎支原体等非典型病原体 n 糖非发酵菌糖非发酵菌 o 对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性 o 铜绿假单胞菌对其耐药铜绿假单胞菌对其耐药 11 替吉 (加 )环素 Tigecycline o 多次给药时半衰期约为多次给药时半衰期约为 40h o 主要以原形排出，主要以原形排出， 59粪便排出，粪便排出， 33尿液排出尿液排出 o 2005年美国年美国 FDA批准用于批准用于 n 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染 n 复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染 o 此后又进行此后又进行 3项项 期临床试验：期临床试验： n 治疗社区和医院获得性肺炎治疗社区和医院获得性肺炎 n 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染 n 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染 o 给药方案为给药方案为 100mg负荷剂量负荷剂量 继以继以 50mg q12h静滴静滴 o 主要不良反应为胃肠道反应主要不良反应为胃肠道反应 12 阿奇霉素缓释口服混悬液 Azithromycin extended-release oral suspension o 阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶 2g，用药，用药 前以前以 60ml水溶解，单次空腹口服水溶解，单次空腹口服 o 2005年年 FDA批准批准 n 轻中度急性细菌性窦炎轻中度急性细菌性窦炎 n 轻中度社区获得性肺炎轻中度社区获得性肺炎 o 主要不良反应为胃肠道反应，发生率为主要不良反应为胃肠道反应，发生率为 17 （临床试验中对照药物为（临床试验中对照药物为 10），包括腹泻），包括腹泻 或稀便或稀便 12、恶心、恶心 4、腹痛、腹痛 3、呕吐、呕吐 1 13 已上市药物新指证 o 达托霉素达托霉素 daptomycin n 2003年年 FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染批准本品用于复杂性皮肤软组织感染 n 2007年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎 n 不用于肺部感染不用于肺部感染 o 厄他培南厄他培南 ertapenem n 2001年年 FDA批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织 感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染 n 2006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感 染，用于染，用于 3个月至个月至 17岁的儿童患者，岁的儿童患者， 15mg/kg， Bid 静滴静滴 o 莫西沙星莫西沙星 moxifloxacin n 1999年年 FDA批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性 肺炎及单纯性皮肤软组织感染肺炎及单纯性皮肤软组织感染 n 2005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染 14 主要内容 o抗菌药物抗菌药物 n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗期临床试验的新抗 菌药菌药 n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 o近近 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 o近近 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 15 43rd ICAAC专题 Chicago, IL, 2003 Why is Big Pharma Getting Out of Anti- infective Drug Discovery? 为什么大制药公司退出抗感染药的 研发？ 16 47th ICAAC专题 将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源 Where will future antibiotics come from: sources of new antimicrobials o 从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药 o 对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、 药动学及低毒性的药物药动学及低毒性的药物 o 由由 Streptomyces hamaiiensis发酵产生新的酯肽类（发酵产生新的酯肽类（ 缩肽类，缩肽类， depsipeptides)抗生素抗生素 A54556，具新的作，具新的作 用机制，即作用于细菌的蛋白酶用机制，即作用于细菌的蛋白酶 o 对对 A54556进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗 生素，对生素，对 MRSA、 VRE具良好抗菌活性具良好抗菌活性 17 47th ICAAC专题 将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源 Where will future antibiotics come from: sources of new antimicrobials o 宿主防御肽作为天然防御感染的一部分宿主防御肽作为天然防御感染的一部分 o 通过肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的阳通过肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的阳 离子抗微生物肽离子抗微生物肽 (cationic antimicrobial peptides) o 某些肽已作为外用药进入某些肽已作为外用药进入 期临床试验期临床试验 o 近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能 o 利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理，研利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理，研 发新的小分子肽，用于抗感染治疗发新的小分子肽，用于抗感染治疗 o 这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国 NIH的多的多 项大基金的资助项大基金的资助 18 47th ICAAC专题 具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物 结合形成的新抗菌药 头孢烯头孢烯头孢噻肟 环丙沙星环丙沙星 头孢噻肟 氟罗沙星 将喹诺酮类分子链接至噁唑烷将喹诺酮类分子链接至噁唑烷 酮类、酮类、 内酰胺类或利福平的分内酰胺类或利福平的分 子上，形成新的抗菌药物子上，形成新的抗菌药物 19 47th ICAAC专题 具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物 结合形成的新抗菌药 优优 点点 o 具多重作用机制具多重作用机制 o 抗菌活性增强抗菌活性增强 o 对耐药菌有效对耐药菌有效 o 不易诱导耐药不易诱导耐药 o 对于对于 内酰胺类与喹诺酮结合的新化内酰胺类与喹诺酮结合的新化 合物，在合物，在 内酰胺酶的作用下，释放内酰胺酶的作用下，释放 具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用 20 47th ICAAC专题 具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物 结合形成的新抗菌药 缺缺 点点 o 分子量大，溶解度差分子量大，溶解度差 o 生物利用度低生物利用度低 o 稳定性较差稳定性较差 o 纯度问题纯度问题 o 毒性因素毒性因素 21 抗真菌药的研发、上市 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 ABCD 96 L-AmB 97 ABLC 95 特比奈芬 制霉菌素 两性霉素 B 58 灰黄霉素 氟胞嘧啶 72 咪康唑 酮康唑 Year 氟康唑 90 伊曲康唑 92 卡泊芬净 01 伏立康唑 02 阿尼芬净 06 米卡芬净 02J 05US 泊沙康唑 06 22 米卡芬净 Micafungin u 棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿 u 蛋白结合率高（蛋白结合率高（ 99），）， t1/2 10-15 h u 主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出 u 2002年日本上市年日本上市 u 2005年美国上市，适应证及给药方案：年美国上市，适应证及给药方案： 造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防，造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防， 50mg/d 静滴静滴 食道念珠菌病的治疗，食道念珠菌病的治疗， 150mg/d 静滴静滴 u 主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝 功能异常功能异常 23 阿尼芬净 Anidulafungin 抗菌活性：抗菌活性： 对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差 对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用 对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌 、镰刀菌属等作用差、镰刀菌属等作用差 t1/2 25.6 h 2006. 2 美国批准上市，适应证及用法：美国批准上市，适应证及用法： 食管念珠菌感染：首剂食管念珠菌感染：首剂 100mg，继以，继以 50mg qd 静滴静滴 念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂 200mg，继，继 100mg qd静滴静滴 不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐 24 泊沙康唑 (Posaconazole) 为伊曲康唑的衍生物，抗真菌活性优于其他所有三唑类药 物，对球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属、接合菌 均具抗真菌作用 组织分布广，终末期半衰期为 25 31h 2006.9 美国批准上市，用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引 起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的 预防 只有口服制剂（口服液 40mg/ml）， 200mg tid, 饭后服用 不良反应 胃肠道反应，皮疹 低钾，血白细胞、血小板下降 肝功能异常 与多种药物存在相互作用 25 泊沙康唑预防用药研究 Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59 急性髓性白血病急性髓性白血病 (AML)/骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症 (MDS) 及及 粒细胞缺乏病人粒细胞缺乏病人 (n=602) 给药方案：给药方案： 泊沙康唑口服液，泊沙康唑口服液， 200 mg tid 氟康唑氟康唑 400 mg qd 或或 伊曲康唑伊曲康唑 200mg bid 判断终点：判断终点： 主要终点：侵袭性真菌感染或用满主要终点：侵袭性真菌感染或用满 12周周 次要终点：死亡（任何原因所致）次要终点：死亡（任何原因所致） 26 泊沙康唑预防用药研究 Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59 侵袭性真菌感染发生情况 侵袭性真菌感染发生情况 泊沙康唑组泊沙康唑组 2（ 7/304) vs 对照组对照组 8%(25/298) 其中侵袭性曲霉感染其中侵袭性曲霉感染 1% vs 7% 真菌感染率真菌感染率 27 泊沙康唑预防用药研究 Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59 死亡率死亡率 严重不良事件（严重不良事件（ SAE）：）： 泊沙康唑泊沙康唑 6 vs 对照组对照组 2， p=0.01 主要不良反应事件均为胃肠道反应主要不良反应事件均为胃肠道反应 28 泊沙康唑预防 GVHD真菌感染 Ullmann AJ, et al. NEJM 2007; 356:335 泊沙康唑组泊沙康唑组 氟康唑组氟康唑组 P值值 病例数病例数 301 299 - 侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染 5.3 9.0 0.07 侵袭性曲霉感染侵袭性曲霉感染 2.3 7.0 0.006 因真菌感染死亡因真菌感染死亡 1 4 0.046 不良事件不良事件 36 38 严重不良事件严重不良事件 13 10 泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植 GVHD真菌感染的作用真菌感染的作用 观察期为入组后至观察期为入组后至 112天天 29 抗病毒药物抗病毒药物 2000 2004（ 11个）个） 作用作用 中文名中文名 英文名英文名 批准年份批准年份 国家国家 厂家厂家 核苷类核苷类 HIV 逆转录酶逆转录酶 抑制剂抑制剂 （ 5） 恩曲他滨恩曲他滨 Emtricitabine 2003 美国美国 Gilead 替诺福韦酯替诺福韦酯 Tenofovir DF 2001 美国美国 Gilead 三韦吉尔三韦吉尔 Trizivir 2000 美国美国 GSK Truvada 2004 美国美国 Gilead Epzicom 2004 美国美国 GSK HIV蛋白酶蛋白酶 抑制剂抑制剂 （ 3） 阿他扎韦阿他扎韦 Atazanavir 2003