DIC凝血与抗凝血平衡紊乱

凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti- coagulation Disturbance) 2004 第一节第一节 正常机体凝血与抗凝血的平衡正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis 三个阶段： 1 .因子 FX激活成 FXa （凝血酶原激活物的形成） 2.凝血酶原（ FII）激活成凝血酶 (FIIa） （凝血酶的形成） 3 .纤维蛋白原 (Fbg) 转变成纤维蛋白 (Fbn) （纤维蛋白的形成） 一、凝血系统 1. 外源性凝血途径 (1) 组织因子（ tissue factor,TF） (2) VII因子的激活 XIIa Xa 组织因子 , VIIa， Ca2+ (3) 传统通路（ classical pathway） (直接） 选择通路 (alternative pathway) (IXa ) 因子 FX激活成 FXa 3. 共同凝血途径 (1) 接触激活接触激活 (2) 酶性激活酶性激活 PK-XI-HK-XII复合物复合物 激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶 XII、 XIIa XIIf（碎片（碎片 XIIf） 2. 内源性凝血途径内源性凝血途径 图 9-1 凝血瀑布反应过程 二、抗二、抗 凝凝 血血 系系 统统 1. 细胞抗凝细胞抗凝 （ 1）单核吞噬细胞系统）单核吞噬细胞系统 （ 2）肝脏）肝脏 合成抗凝物质合成抗凝物质 AT-III, PC， Plg 灭活凝血因子灭活凝血因子 IXa , Xa , XIa 等等 2. 体液抗凝系统（起主要作用）体液抗凝系统（起主要作用） 蛋白蛋白 C、蛋白、蛋白 S 抗凝血酶抗凝血酶 (AT-III) TFPI (tissue factor pathway inhibitor) 肝素肝素 组织因子途径抑制物（ TFPI） 由 VEC产生，主要作用抑制 Xa、 VIIa 肝素 肥大细胞产生 ,增强 AT-,HC- 活性，促 TFPI释放。 AT-, HC- 等都是 丝氨酸蛋白酶抑制物家族， 可封闭许多凝血因子 丝氨酸活性中心 。 （ 抗凝血酶抗凝血酶 IIIantithrombin III,AT-III） 肝脏、肝脏、 VEC合成合成 , 主要作用：主要作用： 与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。 灭活凝血因子灭活凝血因子 Xa、 XIa、 XIIa和和 VIIa。 能抑制因子能抑制因子 Xa所致的血小板聚集反应。所致的血小板聚集反应。 三、纤 溶 系 统 纤纤 溶溶 系系 统统 组成组成 纤溶酶原（ plasminogen, plg） 纤溶酶（ plasmin， pln） 纤溶酶原激活物 (plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原 (Fbg) 纤维蛋白 (Fbn) FDP(fibrin degradation product) 正常的纤溶过程（二个阶段 ） 纤溶酶原 纤溶酶 抑制物 外激活途经 ： t-PA,u-PA, 内激活途径 ： F f,FXIa, KK, FIIa Fbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E) 1. 纤溶酶原的激活 2. 纤维蛋白的降解 四、凝血与抗凝血平衡的调节 （一） VEC的调节 （双重作用） 1. VEC的抗凝作用 物理屏障，抑制 pt活化聚集 产生、吸附抗凝物质： TFPI,AT-,TM 2. VEC的促凝作用 产生吸附凝血物质，分泌粘附分子 （ FN,ICAM-1） 3. VEC对纤溶的作用 : 促纤溶 (t-PA)，抑纤溶 (PAI) 4. VEC对血管的作用：舒张血管，收缩血管 图 9-2 血管内皮细胞及体液抗凝系统对血程的调节 激活 促进 灭活 抑制 来源 转化 （二）分子网络调节 1. 正反馈调节 内外凝血途径的相互激活 ( f) a 、 、 、 、 3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制约 : VEC 4. 凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用 （三）肝脾的调节 2. 负反馈调节： a-TM 第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型 1、血栓形成 (自学 ) VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性 降 低，血液流变学改变。 2、止、凝血功能障碍（ 自学 ） 血液凝固性降低，纤溶功能亢进。 3、弥散性血管内凝血 * (disseminated intravascular coagulation, DIC) 第三节 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 一、概念一、概念 (Concept) DIC是指在某些致病因子作用下是指在某些致病因子作用下 , 大量大量 促凝物质入血促凝物质入血 , 凝血因子和血小板被激活凝血因子和血小板被激活 , 凝凝 血酶增加，引起血管内血酶增加，引起血管内 微血栓形成微血栓形成 (高凝状高凝状 态态 )；同时又因微血栓形成；同时又因微血栓形成 消耗了大量凝血消耗了大量凝血 因子和血小板因子和血小板 或或 继发纤溶亢进继发纤溶亢进 （低凝状态）（低凝状态） , 使机体止凝血功能障碍，从而出现使机体止凝血功能障碍，从而出现 出血出血 , 贫血，休克甚至多器官功能障碍贫血，休克甚至多器官功能障碍 的病理过程的病理过程 . 曾用命名曾用命名 ,如如 : 消耗性凝血病消耗性凝血病 (consumption coagulopathy) 去纤维蛋白综合征去纤维蛋白综合征 (defibrination syndrome) 血管内凝血血管内凝血 -纤溶综合征纤溶综合征 (intravascular coagulation with fibrinolysis) 二、病因学二、病因学 (Etiology) 1. DIC常见病因常见病因 2. 国内国内 190例例 DIC的病因分析的病因分析 3.DIC常见诱因常见诱因 病因类型 主要原发病或病理过程 感染性疾病 恶性肿瘤 妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫 内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡 萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等 。病理产科位居 DIC第三位原因， DIC是产科大出 血及产妇死亡的最重要原因之一。 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都 可以引起 DIC发生。感染性疾病是 DIC最重要、最常 见的病因。 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及 泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居 DIC第二位原因。 手术及创伤 富含 TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤 、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位 居 DIC第四位原因。 其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等 表 9-1 DIC的常见病因 诱因类型 作用机制 单核吞噬细胞 系统功能 处理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman ) 肝功能严重障碍 合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱。 妊 娠 妊娠 4个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到 妊娠末期最为明显。 酸 中 毒 使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内 皮细胞损伤。 微循环障碍 血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细 胞损伤、组织损伤。 表 9-2 DIC的常见诱因 应用纤溶抑 制剂不当 造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。 遗传性血液 高凝状态 各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子 数量减少或活性降低，如 APC抵抗 三、三、 DIC的发生机制的发生机制 DIC的起始的起始 启动内外源性凝血途经 1. 组织损伤 (TF) 2. VEC损伤 3. 血细胞破坏 4. 促凝物质入血 1. 组织损伤 , 大量 TF入血 凝血 ，为跨膜糖蛋白。 体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细 胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单 核巨噬细胞受刺激后才表达， 启动外凝血途经， 可提高 因子活性 4万倍。 2. VEC损伤 内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可 激活 外凝途径 ： (1)大量表达 TF，启动 外 凝途经 ; (2) +胶原而激活，启动内凝途径； (3)pt聚集，凝血过程加速； (4)VEC分泌 TFPI、 AT- 、 TM减少， 抗凝力量减弱。 3. 血细胞破坏 (1) RBC的大量破坏 动因： 溶血，自身免疫病 作用： ADP pt 激活， PF3 磷脂 (浓缩局限凝血因子 IIa) (2) WBC 的大量破坏 PMN, M: LPS, IL-1, TNF TF 4. 促凝物质入血 急性胰腺炎 (胰蛋白酶 ) 羊水栓塞 异常颗粒物质 (肿瘤细胞 ) 外源性毒素（蛇毒、蜂毒） 严重感染可通过多种途径引起 DIC . DIC的分期和分型 （一）分期 （ 二） DIC的分型 四 发生机制 主要表现 实验室检查 高凝期 凝血系统激活 凝血酶 微 血栓 (血小板活化 ) 血液处于高凝状态 凝血时间缩短血小板粘附性 消耗性 低凝期 凝血因子和血 小板因消耗而 减少 血液处于低凝状态 有出血表现 血小板计数 凝血酶原时间 纤维蛋白原含量 出血时间 凝血时间 继发性 纤溶亢 进期 纤溶系统激 活， 产生大量 纤溶酶；纤维 蛋白（原）降 解产物形成 明显出血 FDP 凝血酶时间 3P试验（ +） 优球蛋白溶解时间 （一）（一） 按按 DIC的发展 分期分期 高凝状态 微血栓 低凝状态 多发性出血 血小板的激活 (pt active) (1) 激活因子：内毒素 , Ag-Ab, 颗粒物 , 凝血酶 , TXA2 , PAF, 胶原等 , (2) pt的作用： *为凝血因子提供反应的表面场所 如：血小板 GPIIb/IIIa (受体 ） + Fbg *释放 ADP, 5-HT, PAF,TXA2(激活剂 ） 纤溶系统被激活 纤溶酶活化： t-PA, f,凝血酶 纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶的作用 ：产生 FDP/FgDP 破坏凝血因子 FDP的作用 ：抑制凝血酶 抑制 pt聚集 X,Y碎片 (3P)抗凝 (plasma protamin paracoagulation) 3P试验： 即鱼精蛋白副凝试验 （ plasma protamin paracoagulation test） 目的：检查 X片段的存在 原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与 FDP结合 ， 使血浆中原与 FDP X片段结合的纤维 蛋 白单体分离并彼此聚合而凝固。这种 不 需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象 称 为副凝试验。 意义： DIC患者呈阳性反应。 3P test: 鱼精蛋白 游离单体 (FM) 多聚体凝块 (Fbn) Fbg a X a A, B, C FDP (X,Y) PLn 可溶性复合物 A, B, C PLn Fbn FM 按发生 快慢 分型 按 代偿情况 分型 (按发生 范围 分型 ) （ 二）二） DIC的分型的分型 发病和病程 临床特点 常见疾病 急性型 发病急，几小时 或 1-2天发病， 表现明显，以 休克和出血为 主。病情迅速 恶化，分期不 明显。实验室 检查明显异常 严重感染 异型输血 严重创伤 急性移植排斥反 应 产科意外 慢性型 病程长 表现轻，不明 显，有时仅有 实验室检查异 常。 恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血 亚急 性型 数天内形成 介于急慢性之 间 恶性肿瘤转移 宫内死胎 按发生快慢分型 2004 特点 实验室 检查 临床 表现 常见于 失代 偿型 凝血因子和 血小板消耗 生成 凝血因子明 显减少 明显出 血和休 克 急性型 DIC 代偿型 消耗 = 生成 无明显异常 不明显 轻度 DIC 过度 代偿型 消耗 生成 凝血因子暂 时性升高 不明显 慢性 DIC或 恢复期 DIC 按代偿情况分型 五、 DIC时机体的功能代谢变化 最突出的表现是出血与微血栓形成最突出的表现是出血与微血栓形成 （一）（一） 出血出血 出血的机制出血的机制 1. 凝血物质被消耗而减少凝血物质被消耗而减少 2. 继发性纤溶亢进继发性纤溶亢进 3. FDP 的形成的形成 4. 血管壁损伤血管壁损伤 FDP的作用： 抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X,Y 片段与纤维蛋白单体 形成 可溶性复合物 （三）贫血 微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂体细胞 (schistocyte) 机制： （二（二 ） 休克休克 DIC与休克互为因果，形成恶性循环。与休克互为因果，形成恶性循环。 机制：机制： 广泛微血栓形成广泛微血栓形成 回心血量回心血量 出血出血 血容量血容量 休克休克 DIC 缓激肽、补体缓激肽、补体 血管扩张血管扩张 Bp 心肌缺血心肌缺血 心泵功能心泵功能 图 9-4 DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图） （四）多器官功能障碍 肺：肺： 肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭 肝：肝： 黄疸，肝衰黄疸，肝衰 肾：肾： 急性肾衰急性肾衰 -腰痛，少尿，蛋白尿，血尿腰痛，少尿，蛋白尿，血尿 肾上腺：肾上腺： 皮质出血坏死皮质出血坏死 华佛综合征华佛综合征 （ Waterhouse- Friderichsen syndrome） 神经系统：神经系统： 头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等 非特异症状非特异症状 垂体：垂体： 坏死坏死 席汉综合征席汉综合征 (Sheehan syndrome) 心脏：心脏： 缺血、梗死、心源性休克缺血、梗死、心源性休克 消化系统：消化系统： 呕吐、腹泻、消化道出血呕吐、腹泻、消化道出血 诊 断： 临床表现 ： 有下列两项以上的临床表现 1. 多发性出血倾向 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺 、 脑等脏器功能不全 4. 抗凝治疗有效 六、六、 DIC的诊断的诊断