多基因遗传病原发性高血压ppt课件

多基因遗传病多基因遗传病 原发性高血压遗传机制研究进展原发性高血压遗传机制研究进展 1 一、概述 二、 EH的定义 三、 EH的遗传模式 四、 EH的分子遗传学研究进 展 五、 EH相关基因研究 六、问题与展望 2 一、一、 概述：概述： 原发性高血压 （ essential hypertension， EH） 占高血压 病的 90%95% ，是常见的心血管疾病，也是脑卒中 、心肌梗死和晚期肾功能衰竭等致死性疾病的独立 危险因素。 EH系多基因、多因素引起的高度异质性 疾病，具有遗传迟滞性、易感基因外显不完全及基 因型和表型不相对应等临床特点。因此对 EH这类 “ 复杂性状 ” 疾病的遗传学研究较单基因遗传病难得 多。 3 原发性高血压 (EH)作为一种严重危害人类健康且发病 率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病 ，它 是一种 遗传 与 环境因素 相互作用所致的多基因遗 传性疾病， 其相关基因研究在近年来非常活跃。以往 EH的相关基因研究一般采用 候选基因策略 ，即任何基 因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因 就可作为 EH的候选基因。 4 二、定义：二、定义： 原发性高血压 （ essential hypertension） 是以血压升高 为主要临床表现，伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征 。 高血压是多种心 、 脑血管、肾脏疾病等的重要病因和危险因素 。 心肌肥厚 脑出血 肾脏损伤 5 三、三、 EH的遗传模式的遗传模式 群体中个体血压的变异是一种质量性状，还是一 种连续分布的数量性状？这个问题曾在 60年代引 起了一场争论，并由此提出了高血压的两种遗传 模式，即 寡基因模式 和 多基因模式 。前者指血压 的升高与一种或几种主效基因的作用有关，而后 者涉及许多微效基因的累积效应。随着分子遗传 学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因 模式的单基因遗传性高血压，而且对高血压病有 了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表 型模糊等特点使其更倾向于 多基因遗传模式 。 6 四、四、 EH 的分子遗传学研究进展的分子遗传学研究进展 近年来 , 随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应 用 , 其遗传机制研究取得了重要进展。 ( 一 ) EH 是 “ 基因 -基因 ” 与 “ 基因 -环境 ” 相互作用 的产物 ( 二 ) EH 遗传机制研究的策略和方法 7 (一一 )EH是是 “ 基因基因 -基因基因 ” 与与 “ 基因基因 -环境环境 ” 相互相互 作用的产物作用的产物 1、 EH 具有遗传性 , 因其具备以下特征： (1) 家族聚集倾向 :研究发现 , EH患者的一级亲属更易患高 血压 ; 55岁前发病的 EH患者中 ,有 EH家族史者高出无家 族史者 3.8倍之多 ; (2) 同卵双生子发病一致性 ; (3) 种族差异性 : 研究显示 ,黑人更易患高血压 ,具有高血 压的种族素质。 8 2、 EH 为多基因共同作用的产物 , 这一观点已 得到广泛认同。多基因模式更符合血压变异的 数量性状特征。这些基因既具有各自独立的效 应 ,呈显性或隐性遗传 ,又相互作用 ,并通过分子 、细胞、组织、器官等不同水平的数种中间表 现型 ( intermediate phenotype, IP)的介导 , 最终导致血压升高。 9 10 阈值阈值 (threshold) 低低 高高 易患性易患性 60 50 40 30 20 10 变异数变异数 平均值平均值 使） v 阈值（阈值（ threshold）：）： 使个体发病的易患性限度称阈值使个体发病的易患性限度称阈值 。 患患 者者 正正 常常 人人 有人曾提出 阈值 的概念 , 即只有相关基因的共同作用达 到一定程度方能引起血压升高。据报道 , 约 30% 60%的 血压变异可归因于基因的作用。 11 3、 EH 亦受环境因素的影响 , 如钠、钾、钙等 的摄入、精神应激、体力活动程度、口服避孕 药等。环境因素通过与基因的相互作用对血压 产生影响 : (1) 影响基因表达 :以钠的摄入为例 ,有研究显示 , 正常个体在高钠摄入时肾素基因 的表达相应减弱 , 以使肾排钠增加 ,从而防止血 压升高。而某些 EH患者缺乏此保护机制 ; (2) 作用于基因产物 :如过量摄入甘草时 ,甘草 可直接抑制 11 OHSD（ 11 羟固醇脱氢酶） 的 活性 ,产生类似于 AME(11 OHSD先天性缺陷 )的临 床表现。 12 总之 , EH 是 “ 基因 -基因 ” 与 “ 基因 -环境 ” 相互作用所致的多基因遗传性疾病。正因为 有多种因素参与 , 赋予其既具有遗传异质性 ,又 具有临床异质性的特征。 13 (二 ) EH 遗传机制研究的策略和方法 如何 “ 找到 ” EH 的相关基因 : 多基因遗传性 疾病的相关基因研究已成为当今医学与遗传学 研究的前沿 , 功能克隆、候选基因策略、定位 克隆和定位候选策略等是其主要的研究策略。 EH 的相关基因研究多采用 候选基因策略 。 EH 的遗传分析方法 : （ 1）连锁分析 （ 2）相关分析 14 (1) 连锁分析 : 根据重组率来计算两基因之间的染色体图距称为连锁分 析。主要包括 : 家系连锁分析 :又称 Lods 分析 , 可以提供标记位点与 疾病之间距离的信息。家系选择是该方法的关键所在。 受累同胞对分析（ ASP） : 是目前较为流行的非参数分 析法 , 为连锁分析的一种特殊形式 , 属于 “ 等位基因共 享 ” 范畴。通过比较对子 之间是否随机地 “ 共享 ” 了某 一点上相同的等位基因，推测出疾病的易感基因是否与 该位点连锁。其优点在于不受遗传方式的影响。 15 （ 2）相关分析 是基于群体中无血缘关系的病例组与表现型正常的对照 组在某个遗传标记位点上会出现不同的频率而设计的分 析方法。 其优点在于不仅可以检测主效基因效应，还可以观察微 效基因效应，后者正是连锁分析的缺陷所在。严格选择 对照是该方法的关键所在。 16 五、五、 EH的相关基因研究的相关基因研究 1、血管紧张素原（、血管紧张素原（ AGT基因）基因） 2、肾上腺素受体（、肾上腺素受体（ AR基因）基因） 3、 G蛋白蛋白 3亚单位（亚单位（ GNB3）基因）基因 4、 Adducin 亚单位基因亚单位基因 17 EH的相关基因研究的相关基因研究 1、血管紧张素原（、血管紧张素原（ AGT基因）基因） 2、肾上腺素受体（、肾上腺素受体（ AR基因基因 ） 3、 G蛋白蛋白 3亚单位（亚单位（ GNB3）基因）基因 4、 Adducin 亚单位基因亚单位基因 18 1、血管紧张素原（、血管紧张素原（ AGT基因）基因） 人血管紧张素原基因定位于人血管紧张素原基因定位于 1q42-43。研究表明，过度。研究表明，过度 表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张 素素 水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低 血压。血压。 1992年，有学者最先报道该基因与年，有学者最先报道该基因与 EH相连锁。此相连锁。此 后他们对该基因的后他们对该基因的 15处变异进行了深入研究，发现位于处变异进行了深入研究，发现位于 第第 2外显子的两处突变外显子的两处突变 (M235T和和 T174M)的检出率在白人的检出率在白人 EH组高于对照组，其中组高于对照组，其中 M235T与血浆血管紧张素原水平与血浆血管紧张素原水平 相关，并与该基因转录起始点上游启动子的相关，并与该基因转录起始点上游启动子的 -6bp(G-6A) 突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报道显示突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报道显示 该基因与该基因与 EH相连锁或相关，因此相连锁或相关，因此 该基因被认为最有可能该基因被认为最有可能 成为成为 EH的相关基因。的相关基因。 但目前仍有不一致的研究报道。在但目前仍有不一致的研究报道。在 中国汉族中国汉族 EH研究中亦为阴性结果。该基因在研究中亦为阴性结果。该基因在 EH发病中起发病中起 多大作用尚需进一步证实。多大作用尚需进一步证实。 19 2、肾上腺素受体（、肾上腺素受体（ AR基因）基因） 目前已知至少目前已知至少 5种亚型种亚型 AR基因与基因与 EH发病的关系进行了研发病的关系进行了研 究，包括究，包括 1A-、 2A-、 2B-、 2-和和 3-AR等，其中被认为等，其中被认为 最有意义的是最有意义的是 2-AR基因。人基因。人 2肾上腺素受体基因定位于肾上腺素受体基因定位于 5q32-34。 目前认为目前认为 2-AR基因突变可能参与盐敏感性高血压的发病基因突变可能参与盐敏感性高血压的发病 。 20 3、 G蛋白蛋白 3亚单位（亚单位（ GNB3）基因）基因 人 G蛋白 3 亚单位基因定位于 12p13。 研究显示， EH患者该基因的 T825等位基因频率 明显增高，且与 EH的左心室肥厚程度有关。 虽然有一些不一致的报道，但目前认为 GNB3基 因突变可以解释一部分 EH的发病。 21 4、 Adducin 亚单位基因亚单位基因 多项研究中均发现该基因 Gly460Trp多态性与 EH 相关，且影响肾排钠功能。但对不同人群研究 结果并不一致。 22 六、问