幼年类风湿关节炎jra

五、幼年类风湿性关节炎(JRA) 2001 年 国 际 风 湿 病 联 盟 儿 科 委 员 会 将 该 病 统 一 称 为 幼 年 特 发 性 关 节 炎 （ JRA） 已 在 许 多 国 家 使 用 。 其 临 床 表 现 不 同 于 成 人 类 风 湿 性 关 节 炎 ， 全 身 症 状 更 为 明 显 。 JRA 国 外 发 病 率 约 为 113/10 万 ， 占 全 部 类 风 湿 性 关 节 炎 的 5%。 1. 幼年类风湿关节炎的治疗现状 幼年类风湿关节炎(JRA)是发生在2-16周岁儿童的一种慢性自身免疫性疾 病， 以慢性关节滑膜炎为特征，与成人类风湿关节炎相比，全身症状更加明显， 如发热、皮疹、肝脾和淋巴结肿大，胸膜炎及心包炎等。 本病的治疗药物可分为：非甾体抗炎药(NSAID)、植物药、糖皮质激素、 改善病情用药(DMARD)和生物制剂。临床治疗一般开始时先使用一线药物，如 效果不理想，则逐渐依次使用二线、三线药物，这就是金字塔治疗方案。JRA 临床治疗以NSAID为一线药物；以青霉胺、柳氮磺吡啶、羟氯喹、金制剂等为 二线药物；以糖皮质激素、甲氨蝶呤、免疫抑制药物等为三线药物。由于 NSAID治疗JRA 仅能缓解症状、抗炎止痛，属对症治疗药物，不能抑制组织和 关节的进行性损伤，不能延缓或阻止病情发展，而且2/3 的患儿病情不能以 NSAID单独控制，因此常需要给予二线药物或联合用药。 2. SARP治疗幼年类风湿关节炎的疗效和使用方法 SARP是治疗JRA安全有效的二线药物，对少关节型、特别是HLA-B 27阳性 临床疗效较好，而对其他类型效果不佳。Gedalia对 l0例少关节型JRA首次使用 DMARD小儿予本品治疗，9例明显好转。Varbanova等对32例JRA 的研究显示， 在用SASP治疗 6个月后，77疗效显著；l7例疗程达一年者，88病情完全缓 解；多关节型和少关节型两组患者的疗效无显著差异；只有2例发生了暂时轻度 的中性粒细胞减少，所有患者均未发生严重的毒副反应。一个双盲随机对照的 多中心研究显示，SASP对少关节型或多关节型起病的JRA 是有效和安全的，它 的一些副反应（包括转氨酶升高、白细胞减少、低免疫球蛋白血症和胃肠道反 应等) 都是暂时或可逆的。Huang等的研究显示SASP 对JRA患儿的虹膜睫状体炎 可能也有效，出现疗效的平均时间为治疗后7.7周。 与成人类风湿关节炎(RA)一样，JRA的发病机制至今尚未完全阐明，现有 1 的药物治疗也不能从根本上扭转病情。在儿科，JRA的药物治疗有如下特点： (1)联合用药：可以有效的改善症状，提高疗效，减少单一药物的用量，降低毒 副作用，提高耐受性。(2)安全性第一原则：选择对肝、肾、血液及生殖系统影 响小的药物，确保用药的安全可靠。(3)个体化方案：针对患儿的病情、病程、 年龄、营养发育状况，选择相应的药物、剂型、剂量及给药途径，使治疗更有 针对性，更具人性化。 根据近年权威的综述文献报道，治疗幼年类风湿性关节炎仍主张用循序渐 进的方法，即传统的金字塔方案（如图1所示） 。基础药物是非类固醇抗炎药 (NSAIDs)；如NSAIDs不能取得满意疗效或关节炎是破坏性的，则加用二线药物， 最常用的是甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶；当疾病出现致命性表现时，则紧急使用 糖皮质激素。此方案对大多数患儿是安全有效的。此外，因多数患儿的预后较 成人RA 好，药物副作用又普遍存在，所以可以使用较为稳妥的金字塔方案。但 此方案的缺点也是明显的，首先，处于金字塔方案底层的药物-NSAIDs 的副作 用也不小，又已证实处于高层的某些二线药物比原来料想的要安全；其次，在 不可逆的关节破坏发生之前，很难预料哪些患儿的病情将进展为重症，而需要 早期用高层药物；再次，如果患儿对一个积极的治疗方案有较好的反应，则可 能预示以后有良好疗效。因此，对金字塔方案进行一些修改是十分必要的。 近年成人RA治疗中一个明显的趋势是早期使用二线药物和联合用药。实际 上治疗幼年类风湿性关节炎也已借鉴此经验，除非一些对NSAIDs有良好疗效的 轻症患儿，可以单独使用NSAIDs，否则应尽早联合用药。联合用药时，相对合 理的选择原则为：在治疗开始时同时用起效快和起效慢的两类药，待病情稳定， 将起效快者减量直至停药；联合使用的药物尽可能选择具不同作用机制者，避 免合用有类似毒副作用的药物；应在不可逆的关节破坏发生之前及早使用甲氨 蝶呤；以关节腔内注射糖皮质激素治疗单关节炎。 2 图1 JRA的金字塔式治疗方案 为提高疗效，减少单一药物的用量，降低毒副反应，提高耐受性，不同 DMARD联合应用已成为近年研究方向。现在临床上研究较多、疗效确切且在 儿科使用较多的有：甲氨蝶呤+羟氯喹，柳氮磺吡啶+羟氯喹，柳氮磺吡啶+ 甲 氨蝶呤，甲氨蝶呤+来氟米特等几种联合方案。JRA药物治疗步骤和建议如图2 所示。 A、 柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤 这两种药物的联合使用，在临床上相当广泛。从作用机制上来说它们有相 似之处，柳氮磺吡啶是通过干扰二氢叶酸的合成，使炎症细胞的受体结合受抑 制而发挥抗炎作用。虽然二者并无协同或相加的生化基础，但单独使用治疗类 风湿疾病两者都有效，合用效果良好，且不良反应与单用相当。 B、 白芍总苷+ 柳氮磺吡啶+ 甲氨蝶呤 白芍总苷(TGP，商品名为帕夫林)+柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤的联合方案，除 了具有改善病情和抗炎作用外，对柳氮磺吡啶及甲氨蝶呤可能导致的肝损伤也 具有保护作用，不良反应小，用于JRA治疗安全有效。 幼年类风湿性关节炎的药物治疗是长期的。通常当全部活动期症状被控制 后，药物治疗仍要持续较长时间，比如1-2年，避免在疾病短暂的自动缓解时停 用抗炎药物，而导致治疗失败或受挫。 3 图2 JRA药物治疗步骤和建议（仅供参考） SASP治疗幼年类风湿性关节炎的非对照试验性研究提示其可减轻关节炎 症状，使血沉下降，C反应蛋白阴转。至于能否阻止或减轻关节破坏仍有不同 意见，但均认为可延缓病情进展。SASP对关节外症状的效果如何尚缺乏研究资 料证实。目前虽有不少临床医生接受此药，但尚需随机双盲对照试验证实其确 切疗效。 六、小结 根据以上资料分析，对于类风湿性关节炎，未经药物治疗的RA病人30年的 致残率为60，必须要经过药物的治疗，而在选择用药方面也需要注意。首选 药物非甾体抗炎药能够缓解RA的症状，但是还是有可能发生关节损伤，因此， 需要某种二线药物作为对水杨酸和其他非甾体抗炎药不显著的情况的补充。早 期使用二线药物如甲氨蝶呤、青霉胺、雷公藤多甙、风痛宁、柳氮磺吡啶、氯 喹等有可能阻止关节病变。 临床治疗一般开始时先使用一线药物，如效果不理想，则逐渐依次使用二 线、三线药物，采用金字塔治疗方案。幼年类风湿性关节炎临床治疗以NSAID 为一线药物；以青霉胺、柳氮磺吡啶、羟氯喹、金制剂等为二线药物；以糖皮 质激素、甲氨蝶呤、免疫抑制药物等为三线药物。由于NSAID治疗幼年类风湿 性关节炎仅能缓解症状、抗炎止痛，属对症治疗药物，不能抑制组织和关节的 4 进行性损伤，不能延缓或阻止病情发展，而且2/3的患儿病情不能以 NSAID单独 控制，因此常需要给予二线药物或联合用药。 但也有报道，柳氮磺吡啶