合成药固体分散体的研究进展

合成药固体分散体的研究进展 姚丽芳，张佳玮，薛猛 【摘要】固体分散体是指药物以分子、无定形、微晶或胶态等形式 高度分散在惰性载体中所形成的分散体系。固体分散体制备技术是 将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技 术。 应用固体分散体技术可以增加难溶性药物的溶解性能， ，提高溶 出速率，促进吸收，提高药物的生物利用度；增强药物的疗效和资 源的利用，对缓控释剂型的改革和开发也起着重要的作用。同时利 用载体的包蔽作用，既可降低药物刺激性与毒副作用，又可隔绝空 气、光线和水分，提高药物的稳定性。因此固体分散技术的研究对 于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义 1-2。 【关键词】固体分散体；固体分散技术；溶出度；溶出速率；生物 利用度 口服给药由于其稳定性好、生产成本低、给药方便以及顺应性强 等优点一直是临床最常用的给药方式。但大多数药物只有在胃液或 肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生 治疗作用。水中溶解度小于 100mg.L-1 的药物一般具有生物利用度的 问题。据报道，大约 40的新化学实体均为水难溶性或水不溶性物 质，且高达 50的药物因疏水性而给制剂带来困难 3。 固体分散技术是增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高药 物生物利用度的一种有效方法。早在 1961 年 Sekiguchi 和 Obi4首 次提出固体分散体的概念。难溶性药物固体分散体是指药物以分子、 无定型、微晶等状态均匀分散在惰性载体中所形成的分散体系，将 药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散体技术。1963 年 Levy 等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。 1971 年我国就上市了芸香油滴丸 5，可以说，滴丸剂已成为我国独 有的剂型。Chiou 等 6于 1971 年对固体分散体的形成原理，制备工 艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。 1978 年 Francois 等 7将熔融液注入硬胶囊制成胶囊柱，并用表面 活性剂解决其崩解及溶出的问题，使这种剂型向胶囊栓的方向发展。 此后，很多研究人员对固体分散体进行了广泛的研究，使固体分散 体的研究与开发焕发了新的活力。 近年来，人们运用固体分散技术，采用不同性质的载体材料使 药物在高度分散状态下达到不同的用药目的。利用水溶性高分子载 体材料制备固体分散体，能够增加难溶性药物的溶解度和溶出速率， 从而提高药物的生物利用度；利用水不溶性或脂溶性载体材料制备 固体分散体，则不但能够提高药物的生物利用度，还能延缓或控制 药物的释放；利用肠溶性载体，可控制药物在肠道释放。大大扩展 了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为一种中间体，还可根 据需要制备成胶囊剂、片剂、微丸剂、栓剂、滴丸、颗粒剂等多种 剂型。因此，该项技术日益受到研究着和新药开发者的重视 8-9。 1. 固体分散体常用载体 1.1 水溶性载体 常用的水溶性载体有聚乙二醇类（PEG） 、聚维 酮类（PVP） 、有机酸类、表面活性剂类、糖类及多元醇类等。这些 载体具有良好的水溶性，且能溶于多种有机溶剂、无毒、熔点较高、 化学稳定性良好等特点。阿司匹林 10由于其溶解度低，不易被肠道 吸收，从而造成生物利用度低。此外，阿司匹林极易水解，主要在 胃中吸收，长期服用或剂量过大会引起胃肠道刺激甚至有出血现象。 杨倪彩等制备阿司匹林的固体分散体时，调节阿司匹林和 PVPK30 的 比例为 1：6 时，阿司匹林固体分散体比其原料药的比表面积增大 3.2 倍；制成固体分散体胶囊后，30min 时药物累积溶出度达 99.8。 因此，将阿司匹林制备成固体分散体胶囊，使其在吸收部位的溶解 度和溶出速率均提高，生物利用度得到显著提高，减少阿司匹林对 胃肠道的刺激，提高药物的稳定性。 1.2 水不溶性载体 常用的水不溶性载体有乙基纤维素（EC） 、聚 丙烯树脂类（Eudragit RL 和 Eudragit RS）及脂质类材料如硬脂酸、 硬脂醇、单硬脂酸甘油类等。 1.3 肠溶性载体 肠溶性载体材料主要有羧甲乙纤维素 （CMEC） 、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPM-CP） 、聚丙烯酸树脂类 等。 2 固体分散体的特点 2.1 将难溶性药物高度分散于固体分散体中制成固体分散体，大大 增加了药物的溶出速率，提高药物的口服吸收与生物利用度 如黄 毅等阿苯达唑 11固体分散体体外溶出固体分散体、简单混合物、 参比片剂和原料药的溶出度分别为 92.8、40.8、76.5和 29。刘振华等阿西美辛 12（难溶于水，生物利用度极低）分别以 PVP、PEG-6000、PEG-12000 为载体制备了阿西美辛固体分散体，体 外溶出度实验结果表明，各种固体分散体均能加快药物的溶出速率， 载体比例越大，药物溶出越快。将难溶性合成药制成固体分散体， 从而增加其溶解度和溶出速率的例子还有尼群地平 13、阿折地平 14、 埃索美拉唑锌 15、他克莫司 16、布洛芬 17、坎地沙坦 18等固体分 散体较原料药的溶出速率均有显著的提高。 2.2 控制药物的释放 对于不同的释药目的，可选用不同的载体； 难溶性药物以速释为目的时，所用载体以水溶性材料为宜；以缓释、 控释或肠溶为目的时，可适当使用难溶性或肠溶性高分子材料。 2.3 降低小剂量药物的溶解差异 小剂量药物若制成片剂或胶囊， 因加入辅料相对较多，故不易混合均匀。若将小剂量药物均匀分散 在载体材料中，制成固体分散体，再与辅料混合均匀可减少片与片 之间或胶囊粒间的含量差异，使在工艺化生产中确保药物含量均匀 度，从而使临床用药更安全。 3. 固体分散体的制备方法 3.1 熔融法 将药物与载体材料加热至熔融，混匀，在剧烈搅拌下 迅速冷却固化或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，迅速冷却固化。 该方法操作简单、经济。多用于热稳定的药物及低熔点的载体材料， 如 PEG 类、枸橼酸、糖类等。 3.2 溶剂法 也称共沉淀法或共蒸发法。将药物和载体材料共同溶 解于适宜的有机溶剂中或分别溶于有机溶剂后在混合均匀，蒸去溶 剂使药物与载体材料同时析出，得到的共沉淀物经干燥即得固体分 散体。常用的载体材料有 PVP 类、PEG 类、HPMC 等，适用于对热不 稳定的药物。 3.3 溶剂-熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，再将其加入到已熔 融的载体材料中均匀混合后，按熔融的冷却处理，该方法适用于液 态药物，但只适用于剂量小于 50mg 的药物。 3.4 溶剂喷雾（冷冻）干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中，然后 喷雾（冷冻）干燥，除去溶剂，即的。常用的载体材料为 PVP 类、 PEG 类、纤维素、聚丙烯树脂类、甘露醇等。该方法适用于对热敏 感的药物。该方法稳定性好，生产效率高，可连续生产，但工艺费 时，成本高。 3.5 研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力而持久地 研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药 物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨的长短因药物 而已。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP 类、PEG 类等。 3.6 热熔挤出技术 又可称为熔融挤出技术 19，是对传统熔融法 的另一种改进，将药物与载体材料混合均匀后置于双螺旋挤出机， 靠双螺旋的作用将药物和载体进一步混合并往前推移和挤压，同时 在挤出机夹层的加热作用下使药物与载体软化、捏制混合，挤出的 热熔物经冷凝成固体分散体，并可进一步滚制成丸。该技术的优点 是无需溶剂参与，操作步骤少并且可以持续操作。 未来展望 固体分散体现已成改进制剂、发展现代剂型的一个基本手段， 该技术不仅解决了难溶性药物的溶解性差和生物利用度低的问题， 而且有利于制备高效和速效的制剂，也可将水溶性的药物制成长效 缓释和控释制剂。 20 但由于固体分散体载药量小，往往需要大量的载体材料才能达 到理想的溶出效果，因此不适用于剂量较大的难溶性药物。另外， 固体分散体属于高能不稳定态，若制备方法不当或贮存条件不适， 易发生老化现象，从而降低药物溶出速度。随着新型的载体材料和 制备工艺的开发和应用，固体分散体的制备技术日渐成熟，这一新 剂型制剂技术将会更加广泛地应用于制剂的生产和新药的开发。相 信在不远的将来，随着合成药领域应用的不断深入，固体分散体将 为合成药做出更大的贡献。 参考文献 【1】 张佳良，杨秋霞，陈建明.固体分散体在缓控释制剂中的应 用J.药学实践杂志.2010,28（4）:248-250 【2】 陈亮， ，周建平，吕慧侠.物相鉴别及释药膜型在固体分散体释 药机制和稳定性研究中的应用J.药学进展.2007,31(5):204- 210 【3】 刘娱珊，高署，柯学等.难溶性药物固体分散体研究新进展J.药 学进展.2013,37（4）：166-172 【4】 李学明，张科萍，陈国广，韦萍.灯盏花素固体分散体缓释胶 囊的制备及犬体内外相关性研究J.中国医药工业杂志. 2006,37（7）：467-470 【5】 胡向青，杜青.滴丸剂的研究进展J.药学进展.2004,28(12): 537-541 【6】 Rawlinson CF,Williams AC,Timmins P,et al.Polymermediated disruption of drug crystallinityJ.Int J pharm,2007,336(1)：42-48 【7】 Newa M,Bhandari K H,Li D X,et al.Preparation,Charecterization and in vivo evaluation of ibuprofenbinary solid dispersions with poloxamer 188J.Int J pharm,2007,343(1-2):228-237 【8】 刘旭，温新国，廖旭等.固体分散体物理稳定性影响因素及抗 老化研究进展J.中国现代应用药学.2011,28(8):710-717 【9】 高蓓，孙长山，支壮志等.两种难溶性药物-纳米多孔 Zno 固体 分散体的制备与提高药物溶出度机制的研究J.药学学报. 2011,46(11):1399-1407 【10】 杨倪彩，胡晨旖，朱雅玲等.阿司匹林固体分散体及胶囊 的制备与体外溶出度研究J.中国药房.2014,25(5):441-443 【11】 黄毅，闫明，康爱荣等.阿苯达唑固体分散体体外溶出和 大鼠体内药动学研究J.中国新药杂志.2009,18(23):2259- 2263 【12】 刘振华，李忠思，曹德英.阿西美辛固体分散体的制备和 溶出度测定J.中国医院药学杂志.2004,24(7):408-409 【13】 游本刚，梁娜，王亮，曹福德.尼群地平固体分散体体外 溶 出度研究J.抗感染药学.2005,2(4):150-153 【14】 王悦，刘欢，王成港，王杏林.阿折地平固体分散体的制 备 溶出度的考察J.中国医药导报.2012,9(24):118-120 【15】 谢萍，谢永美，宋航等.埃索美拉咗锌固体分散体的制备 及 体外溶出特性J.四川大学学报（医学版）.2008,39(4): 648-650 【16】 韩敏，龚益飞，姚忠力.不同载体他克莫司固体分散体的 制备及溶出特性J.中国医药工业杂志.2010,41(12):909- 912 【17】 徐