中药成分促透皮吸收研究近况

中药成分促透皮吸收研究近况 刘爱玲 刘邦国 （135 医院 胶州 266300） 透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤 给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS 系统具有超越一般给药方法 的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供 可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药 次数，给药方便等。但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点， 从而限制了其广泛的应用。因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药 物对皮肤的穿透性和透皮速率。渗透促进剂(Penetration enhancer)是指 能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。其研究始于 1970 年， Zellerbach 和 Miburn 采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局 部给药获得专利。目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇 (PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率 1 。有人也 发现中药也具有和 Azone 相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促 进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、 效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研 究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。 1 中药单体成分促进剂的研究 1.1 薄荷脑、薄荷醇(menthol) 薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。殷力新等 2 总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、 利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可 霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等 15 种 药物。最近，朱建平、杨燕等 3 采用简单小室装置，多波长面积分紫 外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷 醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(0.01) 。 Godwin、Michniak 等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿 嘧啶也有透皮促渗作用。 1.2 龙脑(bornelborn ，又名冰片) 朱建平等 4 以改良的 Franz 双室渗透装置进行药物体外渗透实验， 以家兔在体外实验和人体皮肤实验进行活体透皮实验，证明在整体兔 实验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧实验中龙 脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在离体蛇蜕皮吸收实验中， 龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效应关系。在复 方雷公藤涂膜剂透皮吸收的实验中，周成萍等认为冰片能促进雷公藤 涂膜剂的渗透作用。冰片对川芎贴膏也有促进透皮作用。 1.3 樟脑(comphor) 刘彬淑等 5 用两室扩散池体外透皮实验研究证明，樟脑对水杨酸 和氟尿嘧啶都有促渗作用，其促渗作用略优于 3%Azone。刘新宇在健 康志愿者前臂内侧皮肤进行的苍白实验表明，樟脑本身不引起皮肤苍 白反应，但是明显增加醋酸曲安西龙致的皮肤苍白反应，其增强作用 具有剂量依赖关系，表明樟脑对醋酸曲安西龙有促进透皮的作用。 1.4 萜类(terpenes) 萜类是目前研究较多的一类化合物，主要有单萜、倍半萜、精油 等。将烃、醇类以及氧化基团的萜类化合物作为透皮吸收的增强剂， 经研究证明对模型药物氟脲嘧啶的透皮吸收有增强作用，结果表明含 氧化物基团的促渗作用最强，其次是酮、醇、烃，其中 1，8桉树脑 的增渗约 95 倍 6 。Bhatia 等研究一些萜类化合物如柠檬烯(Limonenne) 藏 茴香酮(carvone)、麝香草酚(thymol)、桉树脑(ineole) 等能促进黄体素释 放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)在乙醇溶液中的 经皮渗透作用。Kabe.Hideaki 等对透皮制剂酮洛芬的研究过程中，认 为柠檬烯的乙醇溶液能显著地促进酮洛芬的渗透作用。柠檬烯对氢化 可的松也有促渗作用；-甜没药萜醇(-BIS)是一单环倍半萜，能促 进氟脲嘧啶及丙酮去炎松的透皮吸收，由于倍半萜其低毒性及对皮肤 的低刺激，使倍半萜有望作为临床可接受的透皮增强剂；桉叶油、薄 荷油、松节油三种精油对氟脲嘧啶渗透大鼠皮肤有促进作用，另外还 有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有很好的透皮促进作用。 1.5 油酸(oleic acid,OA) OA 是目前国内外研究较多的一类渗透促进剂，对许多透皮药物均 有促渗作用。实验结果表明，其中 OA 能增加甲氧氯普安的穿透作用。 李红等 7 离体大鼠皮肤为渗透屏障，研究了包括 OA 在内的几种促渗 剂对盐酸普萘洛尔饱和水溶液的促进作用。结果表明，盐酸普萘洛尔 膜剂透皮给药后以零级方程式吸收进入血液循环。平其能等 8 在研究 促渗剂对事后避孕药膜中左诺孕酮通过离体小鼠皮肤的作用一实验中 发现油酸有促渗透作用。据国外一些文献报道，OA 对下列药物的透皮 吸收有促进作用：黄体素释放激素、酮洛芬、他莫昔芬、氟吡洛芬、 依托泊甙、雌二醇、氢化可的松、沙丁胺醇。 1.6 其他天然促渗透剂 四氢香叶醇(3，7二甲基1辛醇)是一种天然促透剂。Hanif 等 9 比较了四氢香叶醇和 Azone 对氟尿嘧啶的促透效果，发现前者的 作用虽略弱于后者，但他对皮肤刺激性较小；据国外研究报道从一种 海洋动物鳕鱼上提取出来的脂肪油对药物阿昔洛韦有促渗作用；李培、 徐慧兰等经实验研究认为松香(resina)、枫想树香脂(Liquidambaris)对双 氯芬酸、甲硝唑、甲氧氯普胺、沙丁胺醇等药物有明显的促渗作用。 2 中药有效部位促进剂的应用 2.1 川芎提取物 难波恒雄等 10 在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中 藁本内酯、蛇东内酯、Senkyunolide、丁稀基呋内酯、新蛇东内酯均有 皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及 0.4% 的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P0.01)，且这种作用与 温度有关。在 40效果最佳，但对水溶液物质甘露醇的促进作用不明 显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎无促进作用，提示川芎中 的促渗成分主要为挥发油。Namba 等提出，川芎的一些提取物如内酯， 包括稿本内酯、新蛇床内酯、丁叉基内酯及其乙醚、甲醇提取物能显 著增加苯甲酸的透皮吸收作用。 2.2 小豆蔻提取物 小豆蔻(Eelettaria Cardamomum)种子的丙酮提取物，经硅胶柱分离 后的 F1、F2 部分及最后得到的单体萜品醇、乙酰萜品醇对氢化可的松 都具有显著渗透作用其效果比 Azone 强。柏宏幸等 11 用 ddy 系雄小 鼠的腹部部皮肤的 Franz 扩散池，并以日本局放中的亲水软膏作为基 底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆 蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行 上述实验，证明松油醇及乙酸松油醇为活性成分。丁承英用不同浓度 的 Azone 及肉豆蔻酸对双氯芬酸进行透皮释放影响实验，结果用含 0.0920mol/kg 肉豆蔻酸异丙酯优于 0.081mol/kg Azone 对双氯芬酸贴片 的渗透性，透皮释放作用明显。Loftsson 等报道肉豆蔻酸可显著促进 17- 雌二醇和氢化可的松的透皮吸收作用。 2.3 黄连提取物 从中药黄连中提取的 3 种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄 连的甲醇提取物能有效地促进氟尿嘧啶的透皮吸收，而且氟尿嘧啶的 皮肤渗透扩散系统是恒定的，而这三种碱并不能穿透皮肤，只是吸收 进皮肤里。结果表明，这种生物碱能增加极性药物在皮肤中的浓度， 同表面活性剂一样增加皮肤渗透性 11 。 2.4 C2 中药促进剂 郝葆华 12 以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按 4.00/1.85 比例混 合而成 C2中药促进剂，使用时稀释为 6%浓度，采用 ICR 小鼠腹部 皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察 C2中药促进剂对扑热息痛的透 皮吸收的影响，并分别以 3%Azone 和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。 实验证明，C2中药促进剂有良好的促渗作用，其作用比 Azone 快， 在 2h 即有明显差别，Azone 则有 10h 的滞后期；而 10h 后，两组透过 量与扑热息痛相比，都提高 2.6 倍，有显著性差异(P0.01)。两组助渗 剂之间无明显差异(P0.05)。 2.5 其他天然促进剂 饱和的甘油单醚也是一种理想的吸收促进剂，该物质是从深海鲨 鱼中提取的混合物，其促透效果优于油酸和其他不饱和脂肪酸；李凤 龙等从宽业杜香中提取到一种无色或浅黄色的油壮液体 Lepaloie，经体 外透皮吸收实验，其效果与氮酮相似。 2.6 中药成分促透皮吸收基质的应用 中药白芷经浸泡、过滤、浓缩干燥后制得物可以作为膜剂的基质， 其作用性质与聚乙烯醇相似，且成本低，无副作用，患者乐于贴敷。 白芨本身具有止血、消炎、收敛之功效，作为口腔溃疡等病的膜剂基 质比较理想，且制膜后有较好的柔韧性，遇水膨胀后能形成保护膜。 张进东等对白芷胶粉的制备及质量控制进行了研究，并建立了其性状、 理化鉴别、相对密度、粘度、灰分检测方法。宿光瑞等研制白芷胶膜 剂，形成的胶膜透明，容易观察创面，结痂快等特点，抗感染及止痛 效果较佳。 近年来发现果胶也是一种优良的基质，能抑菌增效，延长药物停 留时间，促进皮肤及表皮的再生，保护皮肤的湿润等 13 。 YunKwon 等经研究制得一种微乳混合物，成分为 0.5%吡咯酮、 10%OA、29.5%水、60% 的肠内醇，实验证明对吡罗昔康有促渗作用。 3 中药促进剂的作用原理 透皮吸收促进剂的种类不同，其作用机制和效果也不尽相同，根 据目前国内外文献所知，关于作用机理方面的阐述并不多见，甚至有 的机理仍具有探讨性 Barry 提出的脂质蛋白分配理论(Lipidprotein partition theory)被广泛接受。这一理论认为促透剂的促透机制可能是： 增加了药物、共渗促进剂(conenhancer) 、共溶剂 (cosolvnt)分配进入角 质层；破坏高度有效的角质层结构，增加角质层脂质的流动性；与角 质层内蛋白质相互作用。近年来，随着仪器分析技术的迅速发展和合 理应用，对促透机理的研究已深入到分子水平。其中采用差热分析方 法(DSC)和傅立叶变换红外分光光度法的研究最多，这些理论和方法