他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展

他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展 原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）作为一种免疫性疾病，其发病机 制主要与患儿免疫紊乱有关。儿童 PNS 目前国际标准的治疗方法是采用以糖皮质激素为主 的治疗方案。在治疗儿童 PNS 过程中，由于激素耐药及激素依赖的发生，以及糖皮质激素 的不良反应，往往需要联合应用免疫抑制剂。近年来，不断涌现的新型免疫抑制剂为临床 医生提供了更多的选择空间。本文介绍的就是目前越来越得到广泛关注的一种新型的免疫 抑制剂-他克莫司。他克莫司（tacrolimus、FK506 ）：一种新型的免疫抑制剂，因其免疫 抑制作用强，是环孢素 A（Cyclosporine A，CsA ）的 10100 倍，不良反应较 CsA 少，目 前 FK506 正在取代 CsA，作为器官移植后的首选免疫抑制剂，亦用于系统性红斑狼疮、类 风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。FK506 用于儿童 PNS 的报道日益多见。本文就 FK506 的药效学、药代学及在儿童 PNS 中的应用进展进行综述。 1 他克莫司概况 FK506 是日本藤泽集团于 1984 年在大阪逐波地区的土壤真菌中提取的一种 23 元大环内 酯类抗生素，其分子式为 C44H69NO12H2O，相对分子质量为 822.5。外观为白色结晶或 结晶性粉末，不溶于水，但高度溶于脂类等有机溶剂。1989 年美国匹兹堡大学 Starzl 器官 移植中心首次将 FK506 在临床试用，1994 年 FDA 批准 FK506 作为肝移植术后的免疫抑制 剂用于临床，随后 FK506 广泛应用于移植医学领域，其使用方法为口服或静脉注射。 2 作用机制 他克莫司通过干扰钙依赖性信号传导途径，首先与细胞内 FK 结合蛋白结合，抑制肽基 一脯氨酰一顺反异构酶的活性，阻断钙离子内流，激活 T 细胞核因子不能去磷酸化，抑制 T 细胞 G0 向 G1 转化，进而抑制 T 细胞的增殖，使转录 IL-2、IL-2R、IFN- 等的基因受到 阻遏；另一方面通过抑制 T 细胞衍生生长因子而影响 B 细胞生长和抗体形成，最终引起免 疫抑制而达到治疗作用。 3 药代学 口服后达峰浓度时间约 1h，与 CsA 相比，FK506 的消化道吸收率不高。已有研究表明 在健康受试者、成人及儿童的移植物受者中，FK506 的平均口服生物利用度为 20%25%。影响吸收的因素：（1）食物，空腹可加快其吸收，高脂肪、高碳水化合物摄 入则减少其吸收。 （2）人种，已经观察到存在种族差异：非裔美国人患者需要的剂量比白 种人高。而年龄及移植物的类型则与吸收率无关。FK506 经肠道吸收后主要重新分配到红 细胞，故其全血浓度约为血浆浓度的 1030 倍，在血浆中其血浆蛋白结合率高达 99%。FK506 主要通过肝脏细胞色素 P450-3A 酶系统代谢，进行去甲基化和羟化作用 22， 代谢后的活性产物主要为 13-去甲- 他克莫司衍生物，其他大部分代谢产物不具免疫抑制活 性。在正常成人志愿者试验中，FK506 的消除半衰期为（3210）h 。代谢产物主要经胆 汁排泄后由粪便排出体外，经尿液排出的约 2%。因此，在肝功能不全时需要减少药物剂 量，从药代动力学的观点，肾功能不全时无需调整剂量，但是对于因药物引起的肾功能异 常，则需调整剂量。 4 药物相互作用 只要能影响肝脏细胞色素 P450-3A 酶系统的药物及食物均可影响 FK506 的血药浓度。 大环内酯类、钙抗剂、HIV 蛋白酶抑制剂、抗真菌药、H2 受体拮抗剂、质子泵拮抗剂等因 可抑制细胞色素 P450-3A 酶故能增加其血药浓度，碳酸氢钠、抗惊厥药、利福平、地塞米 松、西柚汁等可诱导代谢从而降低其血药浓度，而甲基泼尼松龙与 FK506 具有协同作用， 在同时使用肾毒性药物（氨基糖苷类、CsA、两性霉素 B、万古霉素、非甾体类抗炎等） 时可能增加肾毒性。由于 FK506 的血浆蛋白结合率高，与其他高蛋白结合药物（如华法林， 口服降糖药和非甾体类抗炎药）同服时，可能被置换，而相互影响疗效。 5 用药方法及推荐 有效血浓度目前中华医学会儿科学分会肾脏病学组指南推荐 FK506 在儿童 PNS 中使用 剂量为 0.10.15mg/（kgd） ，Q12h 口服，服药前后 1h 禁食。推荐血药浓度维持在 510g/L，总疗程 1224 个月，若连续使用 3 个月尿蛋白较基线值减少 50%，认为耐药。 Man Chun Chiu 等26在着作中也建议 FK506 剂量 0.1mg/（kgd） ，谷浓度维持在 510g/L。6 临床应用自 1990 年 McCauley 等 1首次报道将他克莫司用于治疗儿童激素 耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS） ，随后二十几年 FK506 用 于儿童 PNS 的报道共数十篇，但多数为个案报道或病例回顾性分析。如表 1。 Loeffler 等 2004 年第 1 次进行了回顾性报道，发现 16 例 SRNS 患儿经过 FK506 治疗完 全缓解率达 81%，部分缓解率达 13%。此后报道中 FK506 疗效也比较乐观。目前，报道 FK506 治疗儿童 PNS 观察病例数最多的是中国夏正坤等，他们报道了 65 例 PNS 患儿，治 疗总缓解率为 83.1%，其中 SDNS 总缓解率为 95.2%，SRNS 总缓解率 60.9%，FR 总缓解 率 83.8%。但仅少数学者进行了远期观察， Bhimma 等报道，22 例 SRNS 患儿经 FK506 治 疗 12 个月时，完全缓解 8 例，部分缓解 9 例，停止 FK506 治疗后随访 27.5 个月，5 例患 儿完全缓解，10 例部分缓解，2 例复发，3 例患儿由于透析相关并发症而死亡。夏正坤等 在随访中也发现有 12 例复发。Isabel Roberti 等6 使用 FK506 治疗儿童 SRNS 时，随访 55 个月，发现总缓解率由最初 91%下降至 58%，其中病理类型为 FSGS 的患儿随访后缓解 率为 50%，并且有 40%进展为终末肾（平均 52 个月） 。 有 2 篇文献将 FK506 与 CsA 治疗进行了对照，ManishD Sinha 等在 2006 年比较了 10 例 难治性 SDNS 患儿（9 MCD,1 FSGS）的治疗，发现 FK506 在难治性 SDNS 患儿疗效上未 见优于 CsA;Swati Choudhry 等13 2009 年发表了目前惟一的一篇关于 FK506 治疗儿童 PNS 的 RCT 文章，他们将 41 例 SRNS 患儿随机分为两组，分别给予 FK506 及 CsA 治疗， 观察 1 年，发现两者联合低剂量糖皮质激素治疗 SRNS 的疗效相当，但 FK506 在副作用发 生及复发风险上优于 CsA。表 1 FK506 在儿童 PNS 中的应用报道 报道 FK506 用于儿童 PNS 治疗中的常见不良反应可有：胃肠道反应，血压升高，神经 系统症状，感染，电解质紊乱，肝肾功能受损，血糖升高等等。Pandirikkal 等报道 1 例 10 岁 SRNS 男孩口服 FK506剂量 0.15mg/（kgday）1 个月后出现急性肾衰竭，后确诊为 HUS，停药 2 周后肾功能恢复正常。Sanjeev Gulati 等也报道了 1 例患儿出现过 FK506 诱导 的 HUS。 Bhatia 等发现 1 例 PNS 患儿在治疗前就存在不明原因的白细胞下降，激素治疗 5 周无效，肾穿提示 FSGS，联合 CsA 后副作用明显，改服用 FK506 治疗，病程 7 个月时 患儿确诊为急性淋巴细胞性白血病，推测在特定体质下免疫抑制剂可能增加白血病发病几 率。Lavjay Butani 等报道了 1 例患儿在口服 FK506 后出现淋巴瘤，且患儿 EB 病毒抗体阴 性，笔者认为不能否认该患儿淋巴瘤的发生与使用 FK506 无关。 另外，他克莫司药品研发在不断创新，目前有一种新型的他克莫司缓释胶囊 （Advagraf）出现，在国外已经临床试验证实与 FK506 具有同等的安全性和临床疗效，其 优点是只需每天服用 1 次，减少了患者的服药负担，提高了患儿的依从性。本科在 2011 年 用 Advagraf 治疗了 8 例 PNS 患儿，取得了满意的临床疗效，同时发现不同的病理类型其 所需的有效血药浓度可以不一致，如激素敏感的 PNS 有效血药谷浓度可以在 23g/L（另 文报告） 。7 存在问题及展望他克莫司治疗儿童 PNS，目前尚缺少多中心、大样本、前瞻 性、随机对照研究，并且目前他克莫司药品说明书上的适应证也仅仅限