人类基因组计划2

人类基因组计划 人类基因组计划（英语：Human Genome Project, HGP）是一项规 模宏大，跨国跨学科的科学探索工程。其宗旨在于测定组成人类染色 体（指单倍体）中所包含的 30 亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而 绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人 类遗传信息的最终目的。基因组计划是人类为了探索自身的奥秘所迈 出的重要一步，是继曼哈顿计划和阿波罗登月计划之后，人类科学史 上的又一个伟大工程。 截止到 2005 年，人类基因组计划的测序工作已经基本完成 （92%） 。其中，2001 年人类基因组工作草图的发表（由公共基金资助 的国际人类基因组计划和私人企业塞雷拉基因组公司各自独立完成， 并分别公开发表）被认为是人类基因组计划成功的里程碑。 国际人类基因组计划的启动的重要原因是美国能源部的推动。首 次对于人类基因组测序的可行性进行认真的探讨是在 1986 年由罗伯 特辛西默主持的一个会议上。随后，美国能源部健康与环境研究项 目主任查尔斯德利西决定对人类基因组启动计划进行资助，资助金 额为五百三十万美元，用于发展关键性技术与资源。 1988 年，人类基因组计划再次得到显著的推动，DNA 双螺旋结构 的发现者和诺贝尔生理学或医学奖的获得者詹姆斯沃森领导着美国 国家卫生研究院中新成立的一个基因组研究中心，加入了这个计划。 1990 年，投资三十亿美元的人类基因组计划由美国能源部和国家 卫生研究院正式启动，预期在 15 年内完成。随后，该计划扩展为国 际合作的人类基因组计划，英国、日本、法国、德国、中国和印度先 后加入，形成了国际基因组测序联盟。为了协调各国人类基因组研究， 1988 年在维克多马克库斯克等科学家的倡导下，国际人类基因组组 织（HUGO）宣告成立。 中国的人类基因组计划在中国国家自然科学基金委员会的支持下， 于 1994 年启动，并得到国家高技术发展计划和国家自然科学基金的 资助。在此之前，国际人类基因组计划早已在各个合作单位，规划和 分配了各自应负责的染色体和其片段的测序工作。1998 年 3 月，中美 港科学家合作，成功地将与华人和鼻咽癌有关的肿瘤抑制基因定位于 人类第 3 号染色体的短臂 3p21.3 位点，这为中国最终参加国际合作 的 DNA 测序工作提供了迫切和合理的理由。1999 年 6 月 26 日，中国 科学院遗传研究所人类基因组中心向美国国立卫生研究院（NIH）的 国际人类基因组计划（HGP）递交加入申请。HGP 在网上公布中国注册 加入国际测序组织，中国成为继美、英、日、德、法后第六个加入该 组织的国家。2000 年 4 月，中国完成了人第 3 号染色体上 3000 万个 碱基对的工作草图。中国加入人类基因组计划的意义重大。除了使该 计划具有更广泛的代表性外，此举也成为生命科学领域里国际间大规 模研究合作的起始点，标志着中国的生物科学研究开始跻身国际前沿 行列。 人类基因组计划的研究内容: 遗传图谱的绘制。遗传图谱主要是用遗传标签来确定基因在染色 3 体上的排列。1994 年 9 月，完成了包含 3000 个（原计划为 6001500）标签分辨率为 1-cM（即 1重组率）的遗传图谱的绘制。 物理图谱的绘制。物理图谱是通过序列标签位点对构成基因组的 DNA 分子进行测定，从而对某基因所相对之遗传讯息及其在染色体上 的相对位置做一线性排列。1998 年 10 月，完成了包含 52,000 个（原 计划为 30,000）序列标签位点的物理图谱的绘制。 序列测定。通过测序得到基因组的序列，是一般意义上的人类基 因组计划。2003 年 4 月，包含基因序列中的 98（原预计为 95） 获得了测定，精确度为 99.99。 辨别序列中的个体差异。每一个人都有唯一的基因序列，因此， 人类基因组计划发布的数据不可能精确的反映单独个体的基因序列。 它只是很少量匿名捐赠人基因组的组合。人类基因组计划只是为未来 鉴定不同个体间基因组差异做一些基础的框架性工作。当前主要工作 在于鉴定不同个体间包含的单核苷酸多态性。至 2003 年 2 月，已有 约 3,700,000 个单核苷酸多态性位点得到测定。 基因鉴定。以获得全长的人类 cDNA 文库为目标。至 2003 年 3 月， 已获得 15,000 个全长的人类 cDNA 文库。人类基因组计划最开始的目 标是不但以最小的错误率检测出人类基因的所有 30 亿个碱基对，还 要从如此海量的数据中确认出所有的基因及其序列。这一部分计划正 在进行中，尽管目前的数据显示在人类基因组中只有大约 20,000 至 25,000 个基因，远远低于大多数科学家先前的估计。 基因的功能性分析。今天，人类 DNA 序列已经存储在数据库中， 任何人都可以通过互联网下载。美国国家生物技术信息中心和位于欧 洲和日本的姊妹组织储存着整个基因序列，其中包含已知序列，假设 基因和蛋白质。用已开发的计算机程序来分析数据，因为未经过译码 的数据基本上没有用处。而这一过程将要耗费大量的时间。如果只由 有经验的生物学家对海量的数据进行标注，经常是非常缓慢的，所以 一些特定的对 DNA 序列进行判别的计算机程序正被越来越多地应用在 基因排序工程中。当前，分析注释序列的最佳技术是利用 DNA 序列和 人类语言之间并行性的统计模型，采用类似于计算机科学中形式文法 的概念。但是，使用自动标注的注释的准确度仍然不够理想。而且计 算机程序的自动判定会复制已有注释中的错误，从而使错误越来越多。 对于这些错误的纠正是一个非常巨大的工程。这一阶段的另一个目标 是研发出更快更有效的方法来进行 DNA 测序和序列分析，并把这一技 术加以产业化。已获得开发的技术包括高通量寡聚核苷酸的合成 （1994 年） 、DNA 微阵列（1996 年） 、标准化和消减化 cDNA 文库 （1996 年） 、真核（酵母）全基因组敲除技术（1999 年） 、大型化双 杂交定位（2002 年） 。 相对于基因组测序而言，要了解所有基因的功能还有很长的一段 路要走。例如以前人们所认为的垃圾 DNA 实际上并不“垃圾” ，它们 在基因组的进化、每个个体的差异性以及许多其他方面扮演着重要角 色，是世界上许多实验室着力研究的目标。 人类基因组计划的众多发现: 5 目前已经发现和定位了 26000 多个功能基因，其中尚有 42%的基 因尚不知道功能，发现并了解这些功能基因的作用对于基因功能和新 药的筛选都具有重要的意义。 基因数量少得惊人：一些研究人员曾经预测人类约有 14 万个基 因，但 Celera 公司将人类基因总数定在 2.6383 万到 3.9114 万个之 间，不超过 40,000，只是线虫或果蝇基因数量的两倍，人有而鼠没有 的基因只有 300 个。如此少的基因数目，而能产生如此复杂的功能， 说明基因组的大小和基因的数量在生命进化上可能不具有特别重大的 意义，也说明人类的基因较其他生物体更有效，人类某些基因的功 能和控制蛋白质产生的能力与其他生物的不同。这将对我们目前的许 多观念产生重大的挑战，它为后基因组时代中生物医学的发展提供新 的非凡的机遇。 人类基因组中存在“热点“和大片“荒漠“。 在染色体上有基因成 簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用 DNA” 不包含或 含有极少基因的成分。这些重复的“无用”序列，决不是无用的，它 一定蕴含着人类基因的新功能和奥秘，包含着人类演化和差异的信息。 人类基因组中大约有 200 多个基因是来自于插入人类祖先基因组 的细菌基因。这种插入基因在无脊椎动物是很罕见的，说明是在人类 进化晚期才插入我们基因组的。可能是在我们人类的免疫防御系统建 立起来前，寄生于机体中的细菌在共生过程中发生了与人类基因组的 基因交换。 破译人类遗传信息，将对生物学，医学，乃至整个生命科学产生 无法估量的深远影响。目前基因组信息的注释工作仍然处于初级阶段。 随着将来对基因组的理解更加深入，新的知识会使医学和生物技术领 域发展更为迅速。基于 DNA 载有的信息在细胞生命活动中的指导作用， 在分子生物学水平上深入了解疾病的产生过程将大力推动新的疗法和 新药的开发研究。对于癌症、老年痴呆症等疾病的病因研究也将会受 益于基因组遗传信息的破解。事实上，在人类基因组计划完成之前， 它的潜在使用价值就已经表现出来。大量的企业，例如巨数遗传公司 开始提供价格合宜，而且容易使用的基因检测，其声称可以预测包括 乳腺癌、凝血、纤维性囊肿、肝脏疾病在内的很多种疾病。 人类基因组计划对许多生物学研究领域有切实的帮助。例如，当 科研人员研究一种癌症时，通过人类基因组计划所提供的信息，可能 会找到某个，或些相关基因。如果在互联网上访问由人类基因组信息 而建立的各种数据库，可以查询到其他科学家相关的文章，包括基因 的 DNA，cDNA 碱基顺序，蛋白质立体结构、功能，多态性，以及和人 类其他基因之间的关系。也可找到和小鼠、酵母、果蝇等对应基因的