人体器官结构与疾病

选 修 课 论 文 学 院： 环境科学与工程学院 专 业： 给水排水工程 课程名称： 人体器官结构与疾病 论文名称： 线粒体遗传病 姓 名： 张立勋 学 号： 101463 2013 年 6 月 11 日 线粒体遗传病 张立勋（给水排水工程 101463） 摘要 线粒体病(mitochondriopathy)是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致 ATP 合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。线粒体遗传病属于母系遗传病，是人类五大类遗传病之一。 随着对线粒体结构与功能研究的深入, 线粒体遗传病日益引起医学遗传学家的关注。 关键词 线粒体病，遗传，诊断 1 病因和发病机制 线粒体病主要由 mtDNA(mitochondrial DNA)的突变造成，包括点突变、缺失、重复及 丢失等。迄今为止，共发现 50 余种病理性 mtDNA 点突变及数百种重排方式，同一种 mtDNA 突变对于不同患者可造成不同的临床表现。与线粒体疾病相关的核 DNA 损害包括:编码线粒 体蛋白质的基因突变，蛋白质进入线粒体的障碍，基因组间的通讯障碍。 2 线粒体遗传病的特点 2.1 半自主性 mtDNA 能够独立地复制、转录和翻译,但维持线粒体结构与功能的主要大分子复合物和 大多数酶的亚单位由核 DNA 编码,故线粒体遗传表现为半自主性。 2.2 母系遗传 线粒体存在于细胞质中,在精卵结合时,受精卵的细胞质完全来自卵子,所以 mtDNA 是通 过母系遗传的。这就决定了线粒体遗传病的传递方式与经典孟德尔性状的传递方式不同。 发生在生殖细胞中的 mtDNA 突变能引起母系家族性疾病,而发生在发育过程或体细胞中突变 则会引起散发性疾病和与年龄相关的氧化磷酸化活性的降低 2.3 异质性 1 个细胞中往往有成百上千个线粒体，如果这些 mtDNA 分子都一致，称为同质性。当 mtDNA 发生突变时，就会导致一个细胞内同时存在野生型和突变型两种 mtDNA，称为异质性。 当异质型细胞发生分裂时，突变型 mtDNA 在子细胞中会发生漂变，分裂旺盛的细胞(如血细 胞)往往有排斥突变 mtDNA 的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型 mtDNA 的同 质型细胞。而分裂不旺盛的细胞(如肌细胞)则会逐渐积累突变型 mtDNA，漂变的结果使其 表型也发生改变。 2.4 阈值效应 突变的 mtDNA 数量达到一定程度时才引起某种组织或器官的功能异常,各组织器官对能 量的依赖性是不同的,脑、骨胳肌、心、肾、肝对能量的依赖性逐渐降低,所以,线粒体遗传 病很多都属于脑部与肌肉的疾病。每一器官都有其能量阈值效应,故线粒体基因突变点也有 相应的阈值效应。 2.5 高利用率 在 mtDNA 中各基因排列紧密，无内含子，利用率极高。因而，mtDNA 任何区域的突变 都会累及氧化磷酸化功能，使病理性 mtDNA 突变更普遍。 2.6 高突变率 mtDNA 处于氧自由基的包围之中，其 DNA 极易受到损伤。同时，线粒体缺乏 DNA 损伤 修复系统，因而，其突变率比核 DNA 高 1020 倍。随年龄增长细胞内突变型 mtDNA 也会逐 渐累积而引起临床症状。 3 线粒体疾病种类 3.1 肌病 线粒体呼吸链的异常是引起肌病的重要原因。慢性进行性眼肌麻痹 (Chronic proqressice external ophthalmoplegia，CPEO)，伴有或不伴视网膜色素变性或肢体无力， 是最常见的 OXPHOSmtDNA 缺陷性疾病。临床过程良好，其他的组织或器官很少发生改变。 要和某种先天性肌病，肌肉萎缩相鉴别。肌肉活检可以作为诊断依据。 KSS 综合征 (Keams-Sayre Synelrome，KSS)是 CPEO 的亚型，发病年龄小于 20 岁。 临床表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性，KSS 的临床表现应包括心肌电传导异 常、共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。对 KSS 的诊断很困难，患者一般在 30 岁前死亡。 3.2 脑心肌病 线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征(MELAS 综合征)，是最常见的母系 遗传线粒体疾病。好发于 515 岁，临床特点 40 岁以前开始出现复发性休克、肌病、共济 失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性偏头痛、糖尿病、眼外肌无 力或麻痹，从而使眼的水平运动受限、眼睑下垂、肌无力、身材矮小等。MELAS 患者的一 个特征性病理变化为脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。 MERRF 综合征又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病，是一种罕见的杂质性母系遗传病, 多个系统出现紊乱症状如肌阵挛性癫痫的短暂发作、共济失调、耳聋等。大部分病例为线 粒体基因组编码的 tRNAlys 基因点突变的结果，即 8344AG。对该病尚缺乏早期诊断方法， 故患者通常在数月或数年内死亡。 3.3 Leber 遗传性视神经病(LHON) LHON 是一种罕见的眼的线粒体疾病。典型的 LHON 首发症状为视物模糊，接着在几个 月内出现无痛性、完全或接近完全失明。主要病理标记为视神经和视网膜神经元的变性。 LHON 通常在 2030 岁发病，但发病年龄范围可从儿童时期一直到 70 岁后。通常存在性别 差异: 男性患者比例为女性的 5 倍原因不详。 3.4 多系统疾病 mtDNA 异常的患者可能引起多系统并发症。mtDNA 的缺失可能在婴儿期的 Pearson 综合 征中出现，常表现为依赖于输血的铁粒红细胞贫血或伴有胰腺分泌异常及各类白细胞减少。 其他症状为进行性肝病、糖尿病及肾小管功能异常。临床类型可以反应突变的 mtDNA 高水 平的分布。预后不良，许多儿童由于肝损伤而死亡。 4 诊断和鉴别诊断 诊断本病的依据首先应除外各种继发因素，除外各种引起线粒体继发损害的疾病，然 后根据临床特征，结合实验室检查，尤其是肌活检，才能做出诊断。主要诊断依据：临床 表现；血乳酸、丙酮酸最小运动量试验；肌肉活检和电镜下观察发现大量的异常线粒体堆 积；线粒体生化测定证明其生化缺陷；基因(主要是 mtDNA)检测发现各类突变。 常因对本病缺乏认识或检查方法不够而误诊为其他疾病，如以肌无力为主的疾病：多 发性肌炎、眼肌型或全身型重症肌无力、肢带型进行性肌营养不良等；有的呈周期性发作， 酷似周期性瘫痪；有的以呼吸困难、心悸为主要症状而被误诊为心肌病；如有中枢神经系 统受累，则应和脑卒中、肌阵挛性癫痫、多梗死性痴呆等鉴别。但上述疾病中血中乳酸、 丙酮酸水平不高，肌肉活检及线粒体功能测定可资鉴别。 5 线粒体疾病的治疗 线粒体病的最基本的病理过程是线粒体不能产生足够的 ATP，因此对其治疗的最终目 的是增加机体 ATP 的产生，具体措施包括饮食措施、代谢治疗、成肌细胞移植、基因治疗。 5.1 饮食措施 饮食治疗能减少内源性毒性代谢产物的产生。高碳水化合物饮食能代偿受损的糖异生， 减少脂肪分解。对于肉毒碱缺陷的患者，应限制脂肪摄入。生酮饮食有利于丙酮酸脱氢酶 缺失的患者。对于丙酮酸羧化酶缺失的患者，则推荐高蛋白、高碳水化物、低脂肪饮食。 5.2 代谢治疗 首选静脉滴注 ATP 80120mg 及辅酶 A100200U，每日 1 次，持续 1020 天，以后 可改为口服 ATP，多数患者的症状可获得改善。如血清肌酶谱明显升高或组织病理学检查 发现脂肪堆积者，可选用皮质激素治疗。如发现酶复合体+活性降低者，可用维生素 K3+C。若其他酶复合体缺陷，可用 CoQ10 及大量 B 族维生素，可使血乳酸和丙酮酸水平降 低。二氯醋酸可激活丙酮酸脱氢酶，促进有氧氧化，使部分患者的幻听、幻视等症状消失。 琥珀酸可以用于酶复合体 I 缺陷的病例。对于线粒体病的一个特殊类型代谢增高的 Luft 病，氯酶素可以抑制 mtDNA 合成，从而改善其高代谢状态。肉毒碱的补充有助于改善 患者不耐受疲劳的状态。部分病例用中药(健脾、补气、活血、化瘀)治疗效果显著，成年 女性患者可试服乌鸡白凤丸。据统计，经上述不同方法治疗后，70%以上的病例症状可获得 改善。 5.3 成肌细胞移植 成肌细胞移植是近几年来兴起的一种治疗方法。将患者肌细胞与正常肌细胞在体外融 合，然后输入患者体内，一般选择肌肉注射方式，患者体内就可能有更多的野生型 mtDNA，但目前尚无成功治疗本病的报道。 5.4 基因治疗 有 3 种线粒体疾病的基因治疗途径。 第一是将克隆有正常 mtDNA 的表达载体导入到核内，在细胞质表达蛋白质产物，然后 定向进入线粒体。 第二是转染野生型 DNA 或 RNA 进入线粒体，造成顺式或反式调控作用。反式互补是指 导入的核酸特异地与突变型 mtDNA 重组，成为野生型 mtDNA。顺式互补是将外源基因通过 表达载体系统导入线粒体，使之表达野生的基因产物，以弥补其不足。 第三是去除突变型 mtDNA。在 mtDNA 复制的单链形成期，将反义的序列特异的寡核苷 酸与之结合，可抑制突变型的复制。 5.5 对症治疗 在有肌无力或偏瘫的患者，物理治疗显得格外重要，注意维持肌肉的协调性和关节运 动，重视功能锻炼，但是过度的体力活动可以促使无氧酵解，加重酸中毒，因此体育锻炼 应适度。线粒体病的卒中样发作不是因为血管缺血，而与受损局部脑组织的 ATP 减少有关， 常规血小板聚集抑制剂、抗凝和溶栓疗法不能预防这种发作。线粒体病的病人对低氧和高 碳酸的反应性下降，因此麻醉时要十分慎重，避免引起心脏传导阻滞的药物。 6 总结 线粒体遗传病分子发病机制还有待研究，mtDNA 突变还有很多机制未阐明，对发病机 制的深入研究必能推动线粒体疾病治疗技术的发展。线粒体疾病多种多样，必须要对各种 疾病都要有深入的了解，并采取与之相应的治疗措施。饮食措施、代谢治疗、成肌细胞移 植、基因治疗等方法都有各自的优势，必须深化研究，综合运用各种治疗措施。随着科技 的进步，线粒体疾病一定能为人类所克服。 参考文献 1 陈敏玲,方群,陈宝江.线粒体遗传病及产前诊断的研究进展.国