乳腺癌诊治的最新动向2

吴世凯 宋三泰 军事医学科学院附属医院乳腺癌科 对于受体阳性的早期可手术乳腺癌，辅助性三苯氧胺治疗显著延长了患者的无病生存 期和总生存期，长期以来一直视为乳腺癌辅助性内分泌治疗的唯一标准选择。2001 年美国 圣安东尼奥乳腺癌大会，ATAC 试验的初步结果，标志着芳香化酶抑制剂向三苯氧胺传统 地位的强力挑战。为了及时更新该领域的最新研究成果，从 2002 年起 ASCO 乳腺癌专家 委员会，每年对芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺癌的试验研究资料进行技术评估，并把结果 公布发表，对临床治疗起到了积极引导和指导作用。 本次乳腺癌技术评估委员会成员均为该领域的知名权威专家，具体包括美国 Dana- Faber 肿瘤研究所的 Winter 博士和 Burstein 博士、Memorial Sloan-kettering 肿瘤中心的 Hudis 博士、Fox Chase 肿瘤中心的 Goldstein 博士、Mayo Clinic 的 Ingle 博士等 22 位乳 腺癌资深临床医生。专家组首先对来自 MEDLINE、专业专题会议、医药制造公司等传媒的 大量试验研究资料进行分析，确定了两个备受业界关注的问题作为讨论主题，其一，是否 有足够证据支持芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺用于受体阳性绝经后乳腺癌的辅助性内分泌 治疗；其二为是否有足够证据支持三苯氧胺服用 5 年或更少时间后，可切换应用芳香化酶 抑制剂。通过充分讨论、分析、论证，本次乳腺癌技术评估委员会达成了一些基本共识， 还对热点问题进行了重点解释，并对该领域存在的问题和研究方向进行了勾画。本次 2004 年共识的发表，无疑对乳腺癌临床医生，更科学、合理地应用芳香化酶抑制剂起到很好的 规范和指导作用。借此摘录总结，以嗜大家。 一、芳香化酶抑制剂的解救治疗试验研究 阿那曲唑、来曲唑两种非甾体类芳香化酶抑制剂，通过抑制绝经后患者的雌激素合成， 降低循环雌激素水平，来治疗绝经后激素受体阳性的乳腺癌。已有的大量研究数据，均显 示阿那曲唑、来曲唑治疗晚期转移性乳腺癌，可获得等同或优于三苯氧胺的临床疗效。籍 此上述两种药物均已通过了美国 FDA 注册，用于激素受体阳性的转移性乳腺癌的一、二线 解救治疗。尽管有研究显示来曲唑较阿那曲唑，抑制雌激素合成的程度更强，但与临床疗 效并不一致。一项非双盲的随机对照研究发现，两药治疗受体阳性的绝经后转移性乳腺癌， 来曲唑的确可获得更高的临床缓解率，但在肿瘤进展时间(TTP)、总生存期以及临床获益率 方面，两药并未显示统计学差异。 依希美坦是一种甾体类芳香化酶失活剂，也已获得美国 FDA 注册，用于治疗抗雌激素 治疗失败或肿瘤进展、受体阳性的转移性乳腺癌。已进行的临床 III 期、随机、对照研究 还发现，依希美坦一线解救治疗受体阳性的绝经后转移性乳腺癌，显著延长了患者的肿瘤 无进展时间，疗效也优于三苯氧胺。关于依希美坦和其它第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑 的疗效比较，一直也令人关注。一项随机对照研究，比较了依希美坦和阿那曲唑解救治疗， 伴发内脏转移、受体阳性、绝经后转移性乳腺癌的疗效，结果未显示两者在临床疗效方面 的差异。尽管临床前研究显示甾体类药物较非甾体类药物可能有着不同的毒性表现，但到 目前为止还未得到临床研究证实。 二、芳香化酶抑制剂辅助治疗的试验研究 芳香化酶抑制剂开始进行辅助治疗的临床试验，无疑来源于前面解救治疗的成功启示。 目前主要有四项随机对照研究，评价了第三代芳香化酶抑制剂，在受体阳性的绝经后乳腺 癌辅助治疗中的地位。具体包括 ATAC 试验、意大利试验(ITA)、依希美坦协作组试验(IES)、 MA-17 试验。其中 ITA 试验研究样本小于其它三项，研究结果还未完整报道。此外，还有 几项样本量小于 400 例的随机研究，也进行了这方面的有限探讨。 ATAC 试验为一项随机、对照、双盲研究，共包括 9366 例受体阳性的绝经后乳腺癌患 者，比较了阿那曲唑、三苯氧胺、阿那曲唑三苯氧胺三组之间的疗效差别。中位随诊 47 个月后，结果显示阿那曲唑较三苯氧胺显著降低了乳腺癌相关事件发生率，提高了患者的 无病生存率。 IES 试验是在患者接受 2-3 年三苯氧胺后，随机分组，一组继续服用三苯氧胺到 5 年， 一组继续接受依希美坦治疗，完成 5 年。共有 4742 例患者入组，中位随诊期为 30.6 个月， 结果证明依希美坦较三苯氧胺，显著降低了肿瘤局部复发率、对侧乳腺癌发生率以及肿瘤 相关死亡率。 MA-17 试验是在完成 5 年三苯氧胺治疗后，肿瘤未复发转移患者，随机分组，一组改 为来曲唑治疗 5 年，一组服用安慰剂随诊 5 年。共 5187 例患者入组，中位随诊 2.4 年后， 该试验被数据安全监测局终止，因为研究证明来曲唑组显著降低了患者的乳腺癌相关事件 发生。最新报道的试验结果显示，继续服用来曲唑，还可显著延长淋巴结阳性患者的无病 生存期和总生存期。 尽管目前还没有研究显示芳香化酶抑制剂和三苯氧胺对患者生活质量的影响，但一般 认为无病生存期的提高，随着随诊期的延长，多会转化为总生存期的优势。在期待更多成 熟研究结论的同时，不少专家和病人已经开始选择第三代芳香化酶抑制剂，作为辅助内分 泌治疗的一线用药或作为三苯氧胺的后续用药。 三、芳香化酶抑制剂辅助治疗的关键问题 (1) 是否可推荐芳香化酶抑制剂辅助治疗受体阳性的非选择绝经后患者？ 2002 年 ATAC 试验的初期结果，已经显示一线辅助治疗受体阳性的绝经后乳腺癌，阿 那曲唑较三苯氧胺可获得无病生存率的优势。但对患者总生存率、生活质量的影响以及药 物毒性评价，目前还未见报道，非常值得期待。 MA-17 和 IES 试验尽管都没有评价芳香化酶抑制剂一线辅助用药问题，但这两项研究 均评价了芳香化酶抑制剂类的疗效和耐受性，结果证明了芳香化酶抑制剂有着更好的疗效 和较好的耐受性。其中 MA-17 试验显示来曲唑较安慰剂可减少 43%的肿瘤复发危险度， 而 IES 试验则证明依希美坦较三苯氧胺可降低肿瘤复发风险 32%。 关于芳香化酶抑制剂长期应用的毒性问题，目前由于随诊期还短，评价尚不充分。虽 然血栓栓塞、子宫内膜癌的发生率较三苯氧胺显著减少，但芳香化酶抑制剂导致的骨质疏 松、骨折的发生率相对较高，这提示我们应该更为密切地监测骨丢失现象，以便及早进行 预防性治疗处理。 综合目前关于芳香化酶抑制剂的疗效和毒性评价资料来看，芳香化酶抑制剂可作为术 后受体阳性的绝经后乳腺癌的另一种一线辅助内分泌治疗选择。对于有三苯氧胺禁忌症的 患者，应为首选用药。但对于无三苯氧胺禁忌症的患者，一线辅助用药是优于、等效、还 是差于三苯氧胺和芳香化酶抑制剂的序贯用药，还期待随后研究的证明。 (2) 哪些乳腺癌患者可选择芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺进行辅助性内分泌治疗？ 前面已经述及对于受体阳性的绝经后术后乳腺癌患者，如果有三苯氧胺的应用禁忌症， 应该接受芳香化酶抑制剂作为一线辅助内分泌治疗。既往专家组还推荐，对于应用选择性 雌激素受体调节剂，来降低乳腺癌发生危险度和减少骨质丢失的绝经后女性，如果发生了 浸润性乳腺癌，也应选择芳香化酶抑制剂进行辅助内分泌治疗。在对 ATAC 试验结果进行 亚组分析时，研究者还发现 ER(+)PR(-)患者可从一线芳香化酶抑制剂治疗中获得更大的临 床益处。虽然这是回顾性分析的结果，但考虑到研究样本较大，专家组不少成员认为在选 择治疗时应把这一因素考虑进去。 Her-2 表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。从两项新辅助治疗的随机对 照研究结果来看，对于 Her-2 过度表达的激素受体阳性的绝经后患者，芳香化酶抑制剂较 三苯氧胺可获得更高的临床缓解率，但这两项研究相对较小的样本量影响了结论的说服力。 鉴于目前研究资料还不充分，业界争议较大，专家组认为还不宜推荐应用 Her-2 状态来指 导辅助性内分泌治疗方案的设计。但专家组也特别强调，不少临床医生还是倾向于对于 Her-2 过度表达的绝经后患者，选择应用芳香化酶抑制剂。 (3) MA-17 试验是否提供了充分的证据来支持受体阳性的绝经后乳腺癌，接受 5 年三苯氧 胺后应继续芳香化酶抑制剂治疗？ MA-17 试验是研究绝经后乳腺癌，完成 5 年标准三苯氧胺治疗后，继续芳香化酶抑制 剂治疗的问题。试验结果已经证明来曲唑的加入，降低了肿瘤复发危险度 43%，预计治疗 4 年可降低 5%的绝对复发率。亚组间分析还发现有无腋窝淋巴结转移均可受益，最新的 结果分析显示伴有腋窝淋巴结转移的患者从中获益更大(P=0.04)。 鉴于越来越多的辅助治疗研究资料显示来曲唑长期应用可引起明显的雌激素降低相关 症状。专家组特别提醒临床医生和患者，选择治疗方案时，一定要权衡临床获益和毒性反 应。由于 MA-17 试验的早期结果报道，患者的中位随诊时间只有 2.5 年，而最终疗效评价 时间为 5 年，因此来曲唑合理的应用时间目前还未确立。MA-17 的拓展试验研究已经注册， 将在来曲唑治疗 5 年后，随机分组继续评价来曲唑再用药 5 年和安慰剂 5 年的结果，这将 会对来曲唑的用药时限给予更为准确的评价。 基于 MA-17 的研究结果，目前认为对于 ER(+)的绝经后早期术后乳腺癌患者，5 年三 苯氧胺治疗后，应继续接受芳香化酶抑制剂治疗，治疗时间至少为 2.5 年。适合症选择应 充分考虑到肿瘤复发危险度和患者个人的意愿，其中腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者应成为 主要适用对象。 (4) IES 和 ITA 试验是否提供了充分的证据推荐受体阳性的绝经后乳腺癌，接受 2-3 年三苯 氧胺后，切换应用芳香化酶抑制剂？ IES 和 ITA 试验是评价接受 5 年三苯氧胺，和三苯氧胺应用 2-3 年后，切换为芳香化 酶抑制剂 2-3 年的疗效差别。两项研究均显示三苯氧胺到芳香化酶抑制剂的序贯用药，较 单用三苯氧胺显著降低了乳腺癌的复发危险度。IES 试验肿瘤复发危险度降低了 32%，3 年无病生存率提高了 4.7%。但该项试验研究并没有比较第 2.5 年和第 5 年切换成芳香化 酶抑制剂的差别，因此目前芳香化酶抑制剂的切换时间还未确定。 基于 IES 和 ITA 试验结果，对于受体阳性的绝经后患者，接受 2-3 年三苯氧胺治疗后， 应切换成芳香化酶抑制剂继续治疗 2-3 年。在完成辅助内分泌治疗 5 年后，是否应延长芳 香化酶抑制剂的应用时间，目前还不清楚。对于不能耐受芳香化酶抑制剂或者不愿意切换 成芳香化酶抑制剂的患者，5 年三苯氧胺仍然为标准治疗。 (5) 芳香化酶抑制剂一线辅助治疗的合理时间？从三苯氧胺 2-3 年切换为芳香化酶抑制剂 2-3 年后，后续辅助内分泌治疗有无必要？如何实施？ ATAC 和 MA-17 这两个辅助应用芳香化酶抑制剂最长的试验，目前都还没有完成其 5 年的研究计划，所以还未提供完整的治疗参数评价。IES 和 ITA 试验完成三苯氧胺 2-3 年 后，切换为芳香化酶抑制剂 2-3 年，并未继续进行芳香化酶抑制剂延长治疗的试验研究。 BIG198、ABCSG 8、ARNO 等其它几项正在进行的试验，也都是试验总期为 5 年的序贯治 疗研究。目前还不清楚应用芳香化酶抑制剂超过 5 年是否可使患者获得更大的益处。令人 欣慰的是，目前已有两项试验拟对芳香化酶抑制剂的治疗时限进行评价。NSABP B33(依希 美坦)和 MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在芳香化酶抑制剂继续用到 6-10 年后， 继续应用该药到 11-15 年，并和安慰剂进行比较，以评价芳香化酶抑制剂辅助应用的合理 时限。 ( 6 ) 有无研究支持辅助性芳香化酶抑制剂后序贯应用三苯氧胺？ 临床前动物模型实验发现，在雌激素水平较高时，三苯氧胺主要表现为拮抗效应，而 在雌激素水平长期较低时，三苯氧胺可获得一种适应性的高敏状态。上述研究结果促使人 们产生这样的假设，在芳香化酶抑制剂后应用三苯氧胺是否疗效更好。 但目前为止还缺乏证据来支持先芳香化酶抑制剂、后三苯氧胺的序贯辅助治疗方案。 BIG198 试验正在进行这方面的研究，是在 2 年来曲唑后，序贯应用三苯氧胺 3 年，目前 试验已进行到切换用药阶段。因此，现阶段除了临床试验，先芳香化酶抑制剂、后三苯氧 胺的治疗选择还不推荐，除非患者出现无法耐受的芳香化酶抑制剂的毒性反应。 尽管目前还缺乏辅助性芳香化酶抑制剂、三苯氧胺序贯用药的研究报道，但先前已有 不少解救治疗相关的研究报道。一项多中心随机、双盲、交叉研究显示，三苯氧胺、阿那 曲唑不同序贯用药方案的肿瘤进展时间近似，先阿那曲唑后三苯氧胺组的中位肿瘤进展时 间为 6.7 个月，先三苯氧胺后阿那曲唑的肿瘤中位进展时间为 5.7 个月。Thurlimann 等进 行的相似研究，也显示上述两种序贯方案的疗效近似。综合来看，先芳香化酶抑制剂后三 苯氧胺治疗方案的疗效，还需要更深入研究的评价。 (7) 芳香化酶抑制剂可否用于受体阴性乳腺癌？ 目前几乎所有的试验研究均支持芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌， 芳香化酶抑制剂辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳腺癌患者，尚未见研究报道。因此对于 激素受体阴性的绝经后乳腺癌患者，辅助性芳香化酶抑制剂治疗不宜采用。专家组认为由 于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此提高 检测技术的准确性和评价指标的标准化，应是一项非常迫切需要解决的问题。 ( 8 ) 芳香化酶抑制剂用于化疗引起的闭经乳腺癌是否合理？ 化疗常常导致绝经前期患者出现闭经，这主要决定于化疗方案组成和患者的年龄。但 已有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗相关的闭经患者， 其雌二醇水平仍处于绝经前水平。早期研究发现第一、二代的芳香化酶抑制剂，很难充分 抑制外周血雌激素水平，至于第三代芳香化酶抑制剂，目前也未见其完全抑制外周血雌激 素水平的报道。需要特别强调的是，新近研究发现当芳香化酶抑制剂，用于抑制绝经前患 者的雌激素合成时，会反馈性引起患者促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑 3-7 天，就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的 22 例患者中，4 例出现 意外妊娠。由此可见，对于绝经前患者单独应用芳香化酶抑制剂的确存在着许多不妥因素。 因此目前普遍观点认为芳香化酶抑制剂不能单独用于绝经前乳腺癌患者。 ATAC 试验允许化疗导致闭经时间超过 12 月，并且促卵泡生成素水平处于绝经水平的 患者入组。由于这些患者在研究组中数量较少，所以未得到这方面令人信服的研究结论。 (9) 对于绝经前患者，芳香化酶抑制剂联合 LHRH 类似物或卵巢切除去势是否合理？ 目前还没有关于芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制一线辅助治疗乳腺癌的临床研究报 告。已有的研究提示第三代非甾体类芳香化酶抑制剂联合戈舍瑞林，可显著降低绝经前乳 腺癌患者的雌二醇、雌酮、雌酮硫酸酯的水平。临床研究还显示芳香化酶抑制剂联合卵 巢功能抑制解救治疗绝经前的转移性乳腺癌，可获得突出的治疗效果。目前大量前瞻性随 机研究正在评价，芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制，辅助治疗绝经前受体阳性乳腺癌的 临床疗效，最终结果尚在期待中。 (10) 芳香化酶抑制剂治疗相关的肌肉骨骼毒性反应，我们了解多少？ 芳香化酶抑制剂导致的雌激素合成减少，常常引起骨质疏松和骨折发生的危险度升高。 在已进行的辅助内分泌治疗试验中，三种芳香化酶抑制剂引起的骨折发生率均高于三苯氧 胺和安慰剂。其中在阿那曲唑试验中，两年后阿那曲唑组骨折的年发生率较三苯氧胺组高 60%。 Goss 等的研究显示来曲唑、安慰剂的发生率分别为 3.6%、2.9%(P=0.24) ； Coombes 等的研究显示依希美坦、三苯氧胺的发生率分别为 3.1%、2.3%(P=0.08)； Baum 等的研究显示阿那曲唑、三苯氧胺的发生率分别为 7.1%、4.4%(P0.001)。IES 和 MA-17 研究还发现三苯氧胺后再应用芳香化酶抑制剂，骨折的发生率似乎较低，但依希美 坦和来曲唑试验较短的随诊期，又使得这种解释还不够充分。还有略感遗憾的是，三项试 验在研究计划里都没有包含骨折危险度的基线评价和进行骨密度的基线检测。不过后期试 验已开始对骨密度进行连续评价，这将会提供许多重要的信息资料。此外，还需特别注意 的是甾体类芳香化酶抑制剂依希美坦对骨代谢的影响。临床前研究提示依希美坦很少产生 骨代谢的异常，已进行的随机研究也显示依希美坦导致的骨矿物质密度下降稍微高于对照 组，因此进一步的深入评价，以及与其它芳香化酶抑制剂的比较很有必要。 对于芳香化酶抑制剂导致的骨丢失，目前推荐应用双磷酸盐进行预防和治疗。已有的 临床试验证明通过静脉或口服双磷酸盐，可有效维持芳香化酶抑制剂治疗期间的骨密度。 ASCO 制订的关于双磷酸盐的应用指南，也建议对于接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后乳 腺癌患者，在对骨密度进行充分评价基础上，可选择应用双磷酸盐。目前对于接受辅助性 芳香化酶抑制剂治疗的早期乳腺癌，辅助性双磷酸盐治疗已成为标准治疗。 在 ATAC 试验中，肌肉骨骼失调发生率，阿那曲唑组为 28%，三苯氧胺组为 22%(P0.001)；在 IES 试验中，关节痛发生率，依希美坦组为 5.4%，三苯氧胺组为 3.6%(P=0.01)；在 MA-17 试验中，关节痛发生率，来曲唑组为 21%，安慰剂组为 17%(P0.001)，肌肉痛发生率，来曲唑为 12%，安慰剂为 9%(P0.001)。综合治疗来看， 关节痛和肌肉痛的发生率，芳香化酶抑制剂稍高于三苯氧胺和安慰剂。 (11) 芳香化酶抑制剂相关的血管栓塞、子宫内膜癌发生率如何？ 与三苯氧胺比较，芳香化酶抑制剂很少出现子宫内膜癌、静脉和动脉栓塞、中风等治 疗相关的严重不良事件。虽然三苯氧胺降低了患者血液中的胆固醇水平，但其能否降低心 血管病的发生率，目前尚未得到证实。芳香化酶抑制剂对心血管疾病、冠心病发生的影响 一直令人关注，已有的研究发现阿那曲唑和来曲唑引起的心血管疾病发生率，明显高于三 苯氧胺，尽管未达到统计学差异，但显然非常值得追踪评价。 (12) 芳香化酶抑制剂对患者生活质量和性功能的影响如何？ 关于芳香化酶抑制剂对生活质量影响的评价资料较少，已有的研究显示阿那曲唑与三 苯氧胺对患者生活质量的影响并不显著，来曲唑与安慰剂的比较研究，也未见这方面的显 著差异。在 ATAC 试验中，Fallowfield 等评价了患者的性生活质量，结果显示阿那曲唑组 的性功能差于三苯氧胺组。在 IES 试验中，性生活评价指标显示三苯氧胺组阴道干涩发生 率较低，但阴道分泌物多于依希美坦组。 芳香化酶抑制剂能否引起认知障碍或痴呆，还未见报道。一项随机研究显示外源性雌 激素可两倍降低痴呆发生的危险度，这可能与雌激素改善患者的动脉血管供血有关。由于 芳香化酶抑制剂显著抑制了雌激素的合成，降低了外周组织中的雌激素水平，是否会因而 影响患者的认知能力，很值得追踪评价。 (13) 肿瘤内科医生如何来实现辅助内分泌治疗的个体化，又如何来权衡患者肿瘤复发危险 度和服用三苯氧胺可能导致的第二原发癌？ 从上面三个试验研究来看，接受三苯氧胺辅助治疗后，患者的